TMA描述了微血管血栓形成、血小板减少、微血管性溶血性贫血及导致组织器官（尤其是肾脏和大脑）缺血和坏死的病理过程。TMA是许多疾病的病理特征，包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血性尿*症综合征（HUS）和非典型溶血尿*综合征（aHUS）。罕见但值得重视的是，TMA的产生也可能与恶性肿瘤、结缔组织病、恶性高血压、肾移植（排斥反应或药物*性）等相关。在此我们分享一个非常少见的病例，此患者发生AKI，MM诱导TMA可能是潜在诱因。
TMA是一种病理损伤类型，表现为全身微血栓形成、溶血性贫血和血小板减少，导致组织器官缺血，尤其是肾脏和大脑。TMA综合征的病理特征是小动脉和毛细血管血栓形成，引起血管内皮细胞和血管壁损伤。
DrJamesGeorge将TMA分为原发和继发。原发性TMA见于9种疾病，最常见的是TTP、HUS。继发性TMA与恶性肿瘤、结缔组织病、恶性高血压、妊娠、肾移植与造血干细胞移植（排斥反应或药物的*性）相关。浆细胞病常常伴发恶性肿瘤，这种情况与免疫球蛋白的异常增生导致的肾脏疾病相关。在本章中，我们提供并讨论了一例非常罕见TMA，此病例最终被诊断为早期MM。
患者是一位42岁的海地男性，既往有混合结缔组织病伴肺动脉高压、心力衰竭病史，因呼吸急促、体重下降、疲乏、脚踝部浮肿14天入院，诊断为AKI。入院查血肌酐3.07mg/dL；尿常规：PRO2+，BLD2+；尿沉渣镜检可见变形红细胞；血常规：血红蛋白6g/dl；平均红细胞体积87.5fL，红细胞压积20.3%，白细胞计数/m2，中性粒细胞比例90%，血小板计数/m2；血清乙型肝炎、丙型肝炎、HIV抗体检测阴性；结核相关抗体检测阴性；自身免疫性疾病相关血清学检测除了RNP、ESR异常外，包括ANA、ANCA、HLA-B27、抗Smith抗体、抗SS-A、抗SS-B、抗着丝点B抗体、抗Jo抗体等均阴性；血清白蛋白为2.1g/dL,，血清球蛋白为4.7g/dL。
肾活检病理表现：光镜下可见肾小球缺血（肾小球毛细血管壁皱缩）。肾间质可见局灶状纤维化，肾小管可见局灶状萎缩，部分动脉和小动脉管腔内可见血栓，血管壁轻～中度增厚。肾小球直接免疫荧光染色：IgG、IgM、C3、C1q、纤维蛋白原、白蛋白、κ和λ轻链阴性。可见IgA、κ和λ轻链非特异性沉积在毛血管壁。电镜检查：在肾小球系膜区、肾小球基底膜、肾小管基底膜、肾间质、周围毛细血管壁无免疫电子致密物沉积，但是可见足细胞的足突轻度融合。（见图1）。
住院的4周内，患者因贫血输注3单位的红细胞悬液后血红蛋白维持在8g/dL。其他实验室检查：乳酸脱氢酶U/L，结合珠蛋白8mg/dL；外周血涂片提示溶血性贫血；骨髓活检：巨核细胞正常，血小板计数个/mm3，提示血小板减少。随着持续的溶血、血小板减少、肾功能衰竭，TMA可诊断。患者血浆置换治疗5天后因肾功能持续恶化，开始血液透析。
住院25天后，患者尿量增加，肌酐稳定在2mg/dL左右。在血浆置换前查补体水平正常，ADAMTS13的活性水平为57%。血清蛋白电泳检测提示：白蛋白占32.66%，球蛋白占15.1%，M蛋白占30.05%，单克隆球蛋白占3.7%。血清免疫固定电泳提示M蛋白为IgG，其水平在mg/dL。血清游离轻链k18.2mg/dL，λ5.28mg/dL，k／λ为3.45。尿蛋白／尿肌酐mg/g。骨髓活检显示单克隆浆细胞增多，其中18%为恶性浆细胞。不幸的是，在开始治疗MM前，患者因出现严重脓*血症而死亡。
讨论
MM占肿瘤性疾病的1%，占血液系统恶性肿瘤的13%。20%至40%的MM患者可发生肾功能损害，80%以上的患者表现为蛋白尿。肾脏损伤的机制可分为免疫球蛋白相关和非免疫球蛋白相关两类。单克隆免疫球蛋白引起的3种最常见的疾病是管型肾病、单克隆免疫球蛋白沉积病和AL淀粉样变性。MM引起肾损害少数表现为肾小球肾炎、肾小管间质性肾炎、微小病变肾病，IgA肾病，高粘滞综合征。MM产生的轻链大约40%～60%会引起严重的肾脏损害。
此病例TMA是最初的表现，合并MM引起肾损害非常罕见。此患者肾功能衰竭急剧坏转，需要肾脏替代治疗。实验室检查提示微血管性溶血，并伴ADAMTS13活性水平、补体水平正常。肾脏病理提示无免疫复合物沉积，但是在个别微血管腔内可见血栓。血和尿蛋白电泳、血清免疫固定电泳和骨髓活检结果证实了MM的诊断。在准备开始治疗MM前患者因发生脓*血症而死亡。
MM诱导TMA的机制非常复杂，可能是免疫球蛋白直接诱导血管内皮细胞损伤，或是抗ADAMTS13的抗体IgG导致其活性降低发生TTP。免疫球蛋白诱导内皮损伤的机制也可能与肾小球滤过的轻链相关。经过一列生化过程产生具有细胞活性的炎症因子如IL-6和IL-8，引起氧化还原转录因子NF-κB和丝裂活化蛋白激酶的形成，最终导致炎症细胞浸润、基质沉积和纤维化。
诱导TMA的其他机制还包括全身化疗或干细胞移植后引起血管内皮细胞损伤。曾有对1名MM合并TMA的患者应用eculizumab治疗成功的临床报道，这提示补体介导此病的发生，但未经进一步研究证实。
在1项对77例MM患者进行尸检的研究发现：有10例TMA，其中一些已经进行了同种异体造血干细胞移植。另有文献报道了9例TMA伴MM的患者，其中4例以TMA为首发症状，5例接受治疗，主要药物为硼替佐米。另一项研究表明：在同种异体造血干细胞移植的情况下，MM可发生TMA。在大约1/3的MM患者以TMA为首发症状，且经治疗后改善。有报道表明：获得性血管性血友病因子可能在MM发病过程中产生。在这些患者中，可能的机制是副蛋白阻碍了GP1b与获得性血管性血友病因子的相互作用。另一研究报道显示：1组接受骨髓移植的MM患者接受抗C5单克隆抗体（eculizumab）治疗后，肾功能改善。这就产生了一种假说：补体或补体调节因子也可能是MM发生肾损害的原因之一。但是支持这一假设的证据很少。
MM和恶性浆细胞表现是非特异的，诸如体重减轻、乏力、骨痛、贫血和血小板减少等。同样，肾损伤的症状也不典型，有时候患者表现为AKI而进行持续性血液透析，因此，临床医生在诊断AKI、血液病和TMA时应考虑恶性浆细胞病的可能。
经患者许可，作者观察MM合并TMA的进展及结局，以进一步了解此类疾病的病理生理学特征，包括ADAMTS13、补体和补体调节因子的可能作用。当然，我们还需要进一步研究血浆置换治疗MM合并TMA.的潜在益处。
参考文献：
SavneekChugh,MD,AsimKichloo,MD,FirasJafri,MD,LigaYusvirazi,MD,andRobertLerner,MD.MultipleMyelomaastheUnderlyingCauseofThromboticMicroangiopathyLeadingtoAcuteKidneyInjury:RevisitingaVeryRareEntity.JournalofInvestigativeMedicineHighImpactCaseReportsJuly-September:1–4.
长按识别