引用本文
侯维,郑素*,段钟平.《肝豆状核变性诊疗指南（年版）》解读[J].,30(3):-.DOI:10./cma.j.cn-1-.
摘要
为帮助肝病相关临床医师在肝豆状核变性诊断和治疗中做出合理决策，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组发表了《肝豆状核变性诊疗指南（年版）》。该文介绍了该版指南在流行病学、发病机制、临床特点、实验室检查、诊断、治疗和监测等方面的十大亮点，其突出的特点是注重实用性和可操作性。｜前言｜
美国肝病学会、欧洲肝病学会曾先后于年和年制订了肝豆状核变性（Wilsondisease，WD）诊疗指南。我国第一部《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》发表于年，此后年进行了修订更新，由于这2部指南均由中华医学会神经病学分会相应学组制定，在神经系统病变方面描述较详细，而肝病部分相对较少。
近年来，随着WD研究进展及临床诊治经验的积累不断更新，为帮助肝病相关临床医师在WD诊断和治疗中做出合理决策，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组召集肝病、消化、儿科、感染、病理、影像和临床研究方法学等多学科领域专家，经过多次讨论，反复征求专家意见，共同编写了《肝豆状核变性诊疗指南（年版）》［1］。该版指南共有十二部分、15条推荐意见。该指南的一些特点为：介绍了WD流行病学和发病机制；较为详细地描述了肝病相关表现；在铜代谢及基因相关检查、诊断和鉴别诊断、治疗及监测等方面更加注重实用性和可操作性，并介绍了特殊人群的管理。上述特点可归纳为十个亮点，简介如下：
一、流行病学显示中国人群WD并不少见
指南概括了不同国家地区WD最新流行病学特点，尤其介绍了我国WD的流行情况，有助于临床医师对于该病的患病率有一整体认识、提高诊断警惕性。作为罕见病中的常见病，WD可在任何年龄发病，5～35岁多发，而发病年龄10岁的患者多以肝病症状首发。尽管我国尚缺乏全国性流行病学调查资料，国内学者曾在安徽省3个县连续进行2次调查，共调查人，发现WD患者9例，推测患病率为0./［2］，考虑到一些无症状患者没有临床表现和生化指标异常，推测中国人群实际患病率可能更高。
二、ATP7B基因突变导致的铜排泄障碍、铜过量沉积是WD关键发病机制
WD为常染色体隐性遗传病，ATP7B基因编码铜转运P型ATP酶，参与铜的跨膜转运［3］，ATP7B蛋白一方面转运铜至铜蓝蛋白前体并与之结合、形成功能性的全铜蓝蛋白入血；另一方面转运铜至胆汁以便排泄［4］。ATP7B基因突变导致铜排泄障碍，铜在肝脏、脑部等多脏器过量沉积是WD的关键发病机制。通过介绍发病机制，有助于临床医师理解和认识WD的实验室检查和临床表现。
三、详细描述了WD在肝脏方面的临床表现
WD肝脏方面的临床表现可包括急性肝炎、急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）、慢性肝炎、肝硬化等多种形式。指南重点描述了容易忽略的无症状患者及危重的ALF。无症状患者，是指常规体检发现转氨酶增高、肝脾肿大或脂肪肝，或意外发现角膜Kayser-Fleischer环（简称K-F环）阳性，但无临床症状，经进一步检查后确诊，也见于WD先证者的一级亲属行ATP7B基因筛查时确诊。指南特别强调了儿童或青少年WD患者的最早期表现常为轻到中度脂肪肝，约有3%～40%患者可无任何明显临床症状［5］。
由于ALF病情重、进展快，早期识别至关重要，本指南具体描述了ALF患者的特点［1］：如Coombs试验阴性的溶血性贫血；对维生素K治疗无效的凝血障碍；迅速进展至肾功能衰竭（血液尿酸正常或降低）［6］。同时强调了ALF时可能不伴有血清铜蓝蛋白降低［7］，早期诊断存在一定困难，此时即使莱比锡（Leipzig）评分系统4分，也不能排除WD，可进一步完善ATP7B基因突变等检测。
四、重视并强调联合检测血清铜蓝蛋白、24h尿铜、血清铜等铜代谢指标
血清铜蓝蛋白、24h尿铜、血清铜检测是诊断WD的非常重要的手段，但单一指标常缺乏特异性。指南详细介绍了铜代谢相关生化指标的生理和病理意义。例如血清铜蓝蛋白在新生儿时期很低，出生后逐渐增高，1岁可达成人水平［8］，故对于年龄＞1岁患者血清铜蓝蛋白降低对于WD方有诊断价值。临床实践中，若血清铜蓝蛋白＜mg/L强烈支持WD的诊断；～mg/L可见于WD患者和部分ATP7B基因杂合突变携带者；指南也指出，约1/3的WD患者无铜蓝蛋白降低［9］。
24h尿铜排泄量间接反映了血清游离铜水平，有助于WD的诊断和治疗监测。成人24h尿铜排泄量＞μg对诊断WD有重要价值，儿童24h尿铜排泄量＞40μg是最佳的诊断界值。对于经24h尿铜检测仍不能确诊的儿童，如果基础24h尿铜排泄量μg，可进行D-青霉胺激发试验。
关于血清铜的检测，本指南强调了非铜蓝蛋白结合铜（游离铜）的概念，并给出了计算方法：血清非铜蓝蛋白结合铜浓度（游离铜）（μg/L）＝［血清铜（μg/L）-铜蓝蛋白（mg/L）×3.15］。值得注意的是，实验室常用的免疫比浊法，其测出的血清铜蓝蛋白实际还包括了铜蓝蛋白前体，由此计算出的游离铜准确性降低，现更多用于WD疗效监测而非诊断。慢性胆汁淤积症和铜中*等疾病也可以出现血清游离铜浓度升高，要注意鉴别。
五、推荐ATP7B基因突变检测可作为WD疑似患者的确诊方法
本指南WD诊断标准推荐应用Leipzig评分系统，其中基因检测评分给出了最大权重：对于WD疑似患者，当检测到2个致病性突变，例如为纯合突变以及复合杂合突变，评分给4分，即可明确WD诊断。随着基因检测技术的成熟、成本的降低、可及性增加，ATP7B基因突变检测在WD诊断、家系筛查、优生优育中发挥了越来越重要的作用。
六、脑部磁共振成像检查可作为神经系统病变WD患者病情评估和疗效监测的手段
指南指出磁共振成像对于发现脑部病变较CT更为敏感，对于怀疑存在神经系统病变患者可行头颅MRI检查。部分肝硬化患者MRIT2加权像肝脏呈现相对特征性的“蜂窝状模式”。考虑到有创性及肝铜检测方法的可及性、特异性问题，目前不要求所有怀疑WD患者均需完成肝组织活检，但肝脏病理检查有助于WD的组织学诊断和鉴别以及病变程度判断［10］。
七、分步骤Leipzig评分评估有助于WD便捷、精准诊断
本指南在WD的诊断方面与国际接轨，推荐采用Leipzig评分系统，但考虑到临床实用及便捷性，Leipzig评分系统中并不是所有项目都完成后再进行诊断，而是推荐分步骤完成莱比锡评分，分数累加，一旦总分≥4分，即可确诊并启动治疗。
另外，本指南以表格的形式列举了需要鉴别的部分遗传代谢性疾病，例如：慢性胆汁淤积性肝病、遗传性铜蓝蛋白缺乏症、先天性糖基化障碍、Menkes综合征、MEDNIK综合征、印度儿童肝硬化及类似疾病、锰超载的遗传性疾病等。考虑到这些疾病属于罕见病，临床很难遇到，对其特点进行总结和对比便于临床医师查阅和拓展思路。
八、药物治疗及监测方法详尽，增加了临床实用性
强调了WD治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。同时指出WD治疗一般经过6～12个月初始治疗，患者临床症状和生化指标异常趋于稳定后，即可进入维持治疗，这为初步接触WD治疗的临床医师提供了参考。
本指南在归纳总结国内外指南、文献的基础上，特别注意参考国内专家治疗的临床经验。考虑到药物可及性及疗效，尤其针对青霉胺和锌剂这2个在我国可及且价廉的主流药物，均进行了重点详细描述。例如对于青霉胺不良反应的处理，介绍了对于发热、皮疹过敏症状较轻患者的具体处理意见。同时也强调，D-青霉胺不良反应与病情严重程度并不平行，病情严重不是应用该药的禁忌证。密切观察、尽早发现、及时减量或停药，是防止不良反应造成严重后果的唯一方法。例如，作者单位针对肝硬化脾功能亢进患者，从小剂量起步使用青霉胺，多数患者并没有出现血小板和白细胞明显下降，治疗得以顺利进行，部分失代偿期肝硬化得到了逆转。
锌剂则指出因其作用缓慢，治疗1～3个月才能起效，故主要用于无症状者的初始治疗或有症状者的维持治疗、妊娠期患者，以及D-青霉胺治疗不耐受者。WD病情急或重的患者初始治疗不宜单独应用锌剂，可与其他驱铜药联合或交替应用。
本指南的另一亮点是增加了药物治疗的监测。给出使用青霉胺等螯合剂及锌剂治疗，在维持期应追求的24h尿铜、血清游离铜、24h尿锌的适宜浓度范围，以及对患者依从性和治疗效果判断的量化指标，如使用螯合剂治疗维持期应追求24h尿铜～μg、血清游离铜～μg/L；锌剂治疗患者24h尿锌应0μg、24h尿铜75μg、血清游离铜～μg/L；螯合剂停药48h后检测尿铜，若24h尿铜μg表明药物驱铜充分、控制较好［10］。患者依从性和治疗效果的正确判断将有助于患者的有效管理。
九、对妊娠、无症状、ALF等特殊人群管理做了具体描述
对于妊娠期间药物治疗的调整和监测、分娩后治疗及哺乳问题、产前检查发现胎儿存在WD致病性纯合或复合杂合突变的处理，均给予了具体指导。对于筛查发现的无症状WD患者的饮食管理和治疗、无症状婴幼儿的管理也给出了相应的建议。对ALF则指出，血浆置换、分子吸附再循环系统、血浆输注联合铜螯合剂等也可用于治疗ALF患者，即使患者病情未完全恢复也有助于过渡到肝移植手术。
十、提出了WD待解决的问题
本指南在总结既往文献的基础上总结了七条待解决的问题，如ATP7B基因型外显的影响因素及调控机制尚待阐明；对于经家族ATP7B基因筛查诊断而无明确肝脏、神经系统等主要器官损伤者是否立即启动抗铜治疗，以及其随访管理方案的研究；Leipzig评分诊断系统的大样本验证和优化；WD特殊群体的诊断问题；新的诊断指标的开发与验证；螯合剂及锌剂使用的适合人群、使用方法、药物间的转换时机等大样本验证；细胞治疗、基因治疗等新的治疗方法的研发以及肝移植术后管理问题。
总之，本指南与既往WD指南相比，在国内外文献基础上充分参考我国专家的临床经验，内容相对全面、系统，推荐意见更加具体、可操作性强。此外，近年来WD的文献资料灿若繁星，协作组在对文献的收集整理过程中难免会有疏漏，如有不周甚至不妥之处还望各位同道批评指正，以便将来再次更新时补充修订。同时，也期待更多高质量临床研究的开展，获得更多、更充分的证据来支持、指导、改变临床实践。
长按识别下方