选自：中华妇产科杂志年9月第56卷第9期
作者：李国华张瑞秀鲍时华
同济大学附属第一妇婴保健院生殖免疫科，上海
通信作者
鲍时华，Email：baoshihua
tongji.edu.cn摘要复发性流产病因复杂，因母儿血型不合引起的复发性流产罕见。本文报道1例复发性流产9次合并抗?PP1Pk抗体IgG阳性的患者，抗体滴度为1∶。第10次妊娠前未治疗，妊娠后12周采用静脉用免疫球蛋白及血浆置换术治疗，孕14周+5保胎失败，但未行胚胎基因芯片检查。本文结合文献复习，探讨抗?PP1Pk抗体阳性发生的原因、发生率，讨论PP1Pk血型不合导致复发性流产的可能机制以及本例治疗失败的原因，进一步分析PP1Pk血型不合引起复发性流产的治疗时机及监测指标。同时提醒读者对罕见病例应进行完整的临床资料收集。
患者35岁，孕9产0，因“复发性流产9次”于年5月在同济大学附属第一妇婴保健院生殖免疫科门诊就诊。患者与其丈夫均为初婚，婚后自年至年自然妊娠9次，均因未见胎心而行清宫手术，但流产组织均未进行胚胎基因芯片检查，复发性流产的常规病因筛查未发现明确病因，未行血型抗体筛查。患者月经规律，否认慢性病史；患者系独生女，父母非近亲结婚，否认反复流产家族史。夫妇双方染色体核型分析结果未见异常。患者的子宫形态正常，抗核抗体谱、抗磷脂抗体谱等阴性；性激素、胰岛素、血糖、蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）抗原活性、同型半胱氨酸水平均正常；甲状腺过氧化物酶抗体阳性，甲状腺球蛋白抗体阴性，促甲状腺素水平正常。此次于本院发现血型不规则抗体筛查阳性，血液标本送至上海市血液中心进一步检查，确诊为抗?PP1Pk抗体IgG阳性，效价为1∶。
患者第10次妊娠，为自然受孕，末次月经为年10月26日，妊娠前无治疗，于本院就诊，建议孕期随访血型抗体滴度。早孕期给予地屈孕酮、叶酸口服。孕12周胎儿颈部透明层（nuchaltranslucency，NT）检查正常后复查抗?PP1Pk抗体效价仍为1∶，于孕12周至孕12周+5予静脉用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）注射20g/d×5d；复查抗?PP1Pk抗体滴度无下降，孕14周行血浆置换术，孕14周+5胚胎停止发育，患者拒绝行胚胎基因芯片检查。
讨论复发性流产的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇全身性疾病及环境因素等［1］。血型不规则抗体筛查主要应用于妊娠期及围产期，以预防新生儿溶血性疾病［2］，但目前国内外指南均未将不规则抗体列入复发性流产的筛查因素，其中抗?PP1Pk抗体阳性罕见，国内外多为个案报道。本院收治1例此类患者，但保胎失败，现结合文献复习，总结经验，为疑难的复发性流产的诊断和治疗提供帮助。
PP1Pk血型系统是一种极其罕见的血型系统，年首次发现。其抗原包括P、P1和Pk，抗原由A4GALT1基因编码的α?1，4半乳糖基转移酶决定合成，基因位于22q13.2［3］。A4GALT1基因突变导致α?1，4半乳糖基转移酶无法合成［4］，酶缺乏进而导致无法合成P、P1和Pk抗原［5］，缺乏PP1Pk血型系统的所有抗原者为“裸”表型——p表型（即小p表型）。小p表型十分罕见，为常染色体隐性遗传，其发生概率约5.8/10万，远远低于一般所熟知的“Rh阴性”血型［4］。
小p表型与早孕期的自然流产关系密切。常见的母儿血型不合引起的新生儿溶血性疾病是胎儿红细胞诱发母亲的免疫系统产生抗体［6］，而小p表型孕妇无需接触胎儿红细胞即可自发产生抗?PP1Pk抗体［7］，且多为IgG抗体。胚胎滋养细胞最早在孕3周表达抗原，小p表型孕妇体内的抗?PP1Pk抗体可识别这些抗原，抗原抗体结合后，干扰滋养细胞和胎盘功能。有研究发现，胎盘组织细胞比胎儿的红细胞携带更高水平的P抗原［8］，因此，母亲抗?PP1Pk抗体阳性可引起早孕期自然流产、中孕期流产［9］，也可导致死胎［10］，发生流产的风险与抗体滴度及抗体类型，尤其是IgG抗体有关［11］。
目前，国内外针对反复流产合并抗?PP1Pk抗体阳性并无特定的治疗方法。IVIg可通过降低孕妇血型抗体水平来预防母儿血型不合引起的溶血［12］，IVIg作用的机制可能有：（1）避免血型抗体合成中继发于免疫球蛋白消耗后的反弹现象；（2）IVIg通过与胎盘，结晶片段（Fc）受体的竞争机制减少胎盘转移不需要的抗体；（3）大剂量IVIg的治疗可能会使新生儿Fc受体（FcRn）饱和，FcRn是一种防止IgG分解代谢的保护性受体，因此大剂量IVIg治疗可能会增加IgG的分解代谢［13］。然而IVIg针对抗?PP1Pk抗体阳性的治疗是否有效还缺乏循证医学证据［14］。目前，国内外尚无单纯采用IVIg治疗复发性流产合并抗?PP1Pk抗体阳性成功妊娠的报道，而是多采用血浆置换术或血浆置换术联合IVIg治疗。血浆置换术可以降低抗?PP1Pk抗体滴度以预防流产。日本报道1例36岁孕妇，2次孕16周自然流产，抗?PP1Pk抗体IgG1∶，孕期血浆置换术高达57次，最终成功分娩［15］。因滋养细胞在早孕期即可表达抗原，血浆置换术的时间非常重要，可在孕5~7周开始，以尽快降低抗体滴度，并控制在1∶32~1∶16之间［16］，从而维持胎儿的正常发育。
受医疗条件所限，并非所有的患者都有条件接受IVIg和血浆置换术治疗。文献报道的马来西亚首例自然流产2次合并抗?PP1Pk抗体IgM阳性患者，因无条件行血浆置换术，在孕10周开始采用地屈孕酮的方法治疗获得活产［17］，但未报道抗体滴度。年，文献报道1例自然流产2次合并抗?PP1Pk抗体阳性患者，孕期抗体滴度维持在1∶16~1∶4之间，因合并易栓症基因杂合突变，通过泼尼松龙和低分子肝素治疗而成功分娩［18］。因此，对于抗体滴度较低的患者，特别是IgM抗体，未行血浆置换术也可能获得成功妊娠，但孕期需要监测抗体滴度。
本例患者既往妊娠9次，均未检见胎心，未检查胚胎基因芯片，夫妇双方染色体核型正常，9次自然流产中全部为胚胎异常的概率较小，按照目前复发性流产病因分类，属于原因不明复发性流产。在本院血型抗体筛查中发现抗?PP1Pk抗体IgG滴度高达1∶，结合国内外文献，考虑可能是抗?PP1Pk抗体增多导致的复发性流产。因对此类疾病无治疗经验，故本次妊娠孕12周才进行抗体滴度检查，发现抗体滴度仍然为1∶，给予IVIg治疗5d，复查抗体滴度无下降，孕14周采用血浆置换术治疗，然而数天后胚胎停止发育。患者拒绝行胚胎基因芯片检查，但医师没有充分动员，没有留下胚胎标本进一步检查，是本例一大“遗憾”；也提醒临床医师对于罕见病例，应全面收集病历资料。考虑本例患者孕12周NT正常，胚胎停止发育的孕周为孕14周+5，推测胚胎染色体异常的概率较低，根据前述致病机制，结合文献报道中治疗成功的病例，考虑本次治疗失败的原因可能与治疗孕周过晚有关。对于抗体滴度高、自然流产次数较多的高危患者应在确诊妊娠后尽快开始血浆置换术治疗以降低抗体滴度；对于抗体滴度持续增高或反弹的孕妇，预示治疗可能失败［15］。
抗?PP1Pk抗体阳性患者的家庭成员应进行筛查，只有纯合子才表现为罕见的小p表型［19］，而且在亲兄妹中容易出现；父母之间的近亲结婚在其子女中小p表型的遗传率较高，国外曾有个案报道，抗?PP1Pk抗体阳性患者的父母为近亲结婚，患者兄妹均为罕见的小p表型［17］。因抗?PP1Pk抗体阳性患者的血清与目前已知血型的标准红细胞均会发生凝集反应，对于此种罕见血型的患者，很难获得合适的血液制品［20］，可考虑自体定期献血，红细胞冷冻，以备未来不时之需。
目前，复发性流产的诊治中存在不恰当检查、过度治疗的现象，本例提示对于复发性流产患者，明确病因可以避免盲目进行抗凝治疗和应用免疫抑制剂。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献：略
本文编辑：沈平虎