血红蛋白是血液中负责运输氧气和二氧化碳的分子，而这种运输氧的能力来自血红蛋白分子中的一个辅基，叫做血红素。顾名思义，它就是血液红色的来源。血红素分子是由卟啉和二价铁离子络合构成的。这里有个常见的误会，因为游离二价铁离子是浅绿色，三价铁离子是棕*色，所以一些人以为血红素中的铁是三价的。其实，血红素中的是二价铁，因为与卟啉结合在一起，所以呈红色。血红蛋白的英文是haemoglobin（英）或hemoglobin（美），所以缩写为Hb。
血红蛋白由4条肽链构成一个四面体构型，肽链之间没有共价连接，所以每条肽链叫做一个亚基，四个亚基之间的位置关系就是它的四级结构了。血红蛋白的四级结构与其运氧（O2）功能密切相关。成人的血红蛋白主要是HbA（胎儿血红蛋白是HbF），由两个α亚基和两个β亚基构成，两个β亚基之间有一个二磷酸甘油酸，它与β亚基形成6个盐键，对血红蛋白的四级结构起着稳定的作用。因为其结构稳定，所以不易与氧（O2）结合。乍看起来，这似乎对运氧不利。其实，对运输来说，绝对的结合力高低并不重要，重要的是结合力的变化幅度。如果蛋白与氧（O2）一直紧密结合，就很难放出，起不到运输作用了。比如骨骼肌中的肌红蛋白，对氧（O2）的亲和力很高，就只能储存氧（O2）。
血红蛋白运输氧（O2）的奥秘在于它的变构能力。当血红蛋白分子中的一个亚基与氧（O2）结合后，会引起整个分子四级结构的变化，使其它亚基对氧（O2）的亲和力增加，结合加快。第四个亚基对氧（O2）的亲和力是第一个亚基的多倍。反之，一个亚基与氧（O2）分离后，其它亚基也易于解离。这种通过小分子配基与蛋白质可逆结合，使蛋白质的结构和功能发生变化的现象，称为变构现象。所以血红蛋白是变构蛋白，它的氧合曲线是S形曲线，与变构酶相同。这种曲线的特点是，在某一特定的区间内，只要氧分压（可以理解为氧（O2）的含量）有一个较小的变化，即可引起氧饱和度（满载氧气的血红蛋白比例）的较大改变。这种现象有利于氧（O2）的运输，因为肺中的氧分压只需比组织中稍微高一些，血红蛋白就可以顺利完成运氧（O2）工作。
血红蛋白氧的氧合曲线还受到温度的影响。温度升高会使血红蛋白的P50（一半分子被氧饱和时的氧分压）升高，即对氧（O2）的亲和力减弱。所以鱼类在温度升高时会缺氧（O2），一方面是由于水中氧分压随温度升高而降低，另一方面也是由于血红蛋白对氧（O2）的亲和力减弱。
如果血红蛋白中的铁被氧化成三价，就成为高铁血红蛋白（MHb），失去携氧功能。正常红细胞能利用NADH将其还原成Hb。一旦MHb在血中增高，称MHb血症，严重者MHb含量可占Hb总量的50-70%，出现意识障碍并危及生命。MHb呈赤褐色。在弱酸性条件下呈现微。MHb血症患者血液呈巧克力样褐红色，空气中1分钟仍不变为鲜红色。这个特点在诊断时可以用来排除因呼吸或回流衰竭引起的缺氧性紫绀。所以，二价铁是营养，三价铁是垃圾。补铁要补二价铁，铁锅上的铁锈是有害的，要刷掉。
说到补铁，大家都知道铁锅可以补铁。但其实，铁锅做饭的时候能补充的铁数量有限，又不好吸收，所以作用并不显著，只是聊胜于无。作为正常人预防缺铁还可以，但如果有缺铁症状需要快速补铁的话，就需要更有效的手段。目前来看，最有效的补铁物质就是血红素铁。它可以直接被肠粘膜上皮细胞吸收，不受植酸等抑制因素影响，所以吸收率是无机铁的3倍。
如果想用乳铁蛋白补铁，就不需要复性。变性降解之后更容易吸收。要是用来在消化道抗菌，似乎有人说它比较稳定，总会有一些能起点作用。至于抗肿瘤之类，别太认真。
血红素的合成也是挺有趣的。生物体利用甘氨酸与琥珀酰辅酶A缩合，经过胆色素原，线性四吡咯，再环化，改变侧链和饱和度，最终生成原卟啉IX，再与二价铁离子螯合，就可以生成血红素。如缺乏中间的某些酶，会引起中间产物积累，一般是某种卟啉，所以称为卟啉症。卟啉对光敏感，会被阳光中的紫外线激活，转化为一种*素，造成皮肤大面积溃烂。牙齿也会因为卟啉的沉积变成紫褐色，还能发出红色荧光。这就是吸血*的原型了。卟啉症患者血红素合成障碍，当然贫血，所以脸色苍白。刚才我们说过，血红素可以被肠粘膜直接吸收，所以卟啉症患者吸血的确是有用的。
血红蛋白还与一种著名的分子病—镰刀型贫血病有关。这种疾病的患者在缺氧时血液中的红细胞会扭曲成镰刀状，所以叫镰刀型贫血。这种镰状红细胞不能通过毛细血管，所以会阻塞毛细血管，引起局部组织器官缺血缺氧，产生脾肿大、胸腹疼痛等症状。经研究发现，病人血红蛋白β链第6位谷氨酸（）突变为缬氨酸（）。从突变种类来看，镰刀型贫血的原因在于蛋白表面的一个亲水残基变成疏水残基，造成蛋白质聚集。如果是突变成另一种亲水残基，可能影响就会小很多。这个氨基酸位于分子表面，在缺氧（O2）时引起血红蛋白线性凝集，导致红细胞变形成镰刀状。严重时红细胞容易发生破裂，造成溶血，甚至危及生命。这种蛋白质分子一级结构的改变引起其生物功能发生变化，导致疾病的现象称为分子病。
镰刀型贫血症的发生率不到万分之一，但是在非洲裔的美国人中发生率却高达六百分之一。研究发现，在非洲疟疾流行的地区，镰刀型贫血携带者对疟疾的感染率比正常人低得多。这是因为镰刀型贫血杂合基因型在人体本身并不表现明显的贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，最终死亡。因此，在疟疾流行的地区，不利的镰刀型贫血基因突变却有利于防止疟疾的发生。这一现象说明基因突变的有害性是相对的，在一定外界条件下，有害的突变基因可以转化为有利，反之亦然。
在实验室中用氰酸钾处理突变的血红蛋白（HbS），使其N端缬氨酸的α氨基酰胺化，可缓解病情。因为这样可去掉一个正电荷，与和二氧化碳结合的血红蛋白相似，所以不会凝聚。目前临床上只能尽量缓解症状，要彻底治疗还有待基因治疗的进展。
血红蛋白病是世界上最常见的人类单基因遗传病之一，血红蛋白病的发病率位于第3位。血红蛋白病广泛分布于世界的热带和亚热带。
血红蛋白病是中国南方区域性高发疾病，中国南方的携带率从6%到28%不等。
分为：异常血红蛋白病、地中海贫血（地贫）（α地贫、β地贫），在长江以南中部6%-11%，沿海省市≥12%，广西是我国血红蛋白病携带率最高的省级行*区28.3%（每3-5个人有1位地贫携带者），广西自治区年出生患儿约占中国南方的28.8%。
遗传性血红蛋白病
异常血红蛋白，结构变异
地中海贫血（地贫）
量的减少：α-地中海贫血、β-地中海贫血
遗传性持续性胎儿血红蛋白（HPFH）
血红蛋白疾病
基因异常疾病：合并型：异常血红蛋白病/地贫，地中海贫血：合成数量不足，异常血红蛋白病：血红蛋白结构（质量）异常↓
↓合成或合成调控异常：珠蛋白链合成减少或不能合成
氨基酸变异或缺失导致珠蛋白链结构异常↓
↓α珠蛋白合成量异常→α地中海贫血
主要的血红蛋白变异体：S-C-D-E…↓
β珠蛋白合成量异常→β地中海贫血
↓
其他如δ地贫、??地贫、δβ地贫
遗传性持续性胎儿血红蛋白综合征（HPFH）
血红蛋白病的分类
中国南方5省（区）血红蛋白病频率调查结果
全球和中国血红蛋白病的人群遗传负荷：
α和β地中海贫血
贫血是临床血液病中很常见的一组症状。年，世界卫生组织提出：成年男性的Hbg/L、成年女性的Hbg/L者即可诊断为贫血。
根据国内调查资料，诊断标准有些不同，即：成年男性的血红蛋白g/L或红细胞4×10^12/L，成年女性的血红蛋白g/L或红细胞3.5×10^12/L者，可诊断为贫血。
地中海贫血于年由Cooley和Lee首先描述，最早发现于地中海地区的人群，故称为地中海贫血。地中海贫血是血红蛋白病的一种，又称海洋性贫血或珠蛋白生成障碍性贫血。指由于血红蛋白中的珠蛋白基因缺陷导致有一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成，致使珠蛋白链的比例失衡，导致血红蛋白的组分改变引起的一组遗传性溶血性贫血疾病。是最常见的单基因遗传病。
地中海贫血病理生理变化：无效红细胞生成，红系前体细胞扩增加速分化（阻断GDF11），中幼红细胞停止成熟和凋亡，溶血，铁过载，器官损伤（肾脏、心脏、胰腺），感染（对重症疟疾有抵抗作用、耶尔森菌易感染）
地中海贫血：珠蛋白基因突变而导致一条或多条珠蛋白肽链的合成减少或不能合成（数量畸变），导致珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持而引起的小细胞低色素溶血性贫血。
α和β地贫的分子基础总结：
致病基因突变是疾病发生的分子病因
α地贫：16p13.3-α珠蛋白基因突变
β地贫：11p15.4-β珠蛋白基因突变
珠蛋白链平衡性影响疾病临床表型
胎儿血红蛋白影响β地贫临床表型
地贫：珠蛋白合成不平衡性贫血
β地贫（α/β+??↑）
正常
α地贫（α/β+??↓）
α地贫导致α/非α链比例下降，β地贫则引起α/非α链比例上升
β地贫合并α地贫使珠蛋白合成趋于平衡，从而减轻疾病严重性
β地贫合并修饰基因（加大??基因）变异使珠蛋白合成趋于平衡，从而减轻疾病严重性
修饰基因变异与β地贫临床表型的关系
β地贫
↓——————————————————————↓
β0/β0突变β0/βN突变
↓————————↓↓——————————↓
β0/β0突变β0/β0突变+HbF↑变异或α地贫β0/βN突变β0/βN突变+ααα/αα
↓↓↓↓
重型β地贫中间型β地贫β地贫携带者中间型β地贫
修饰基因突变影响遗传病表型的工作模型：修饰基因将修改第一个基因的模式
医院开展地中海贫血实验室诊断条件尚不完善，目前诊断等级可分为：
（1）初步诊断：小细胞低色素性贫血，血常规：Hb↓，MCV、MCH、MCHC↓；
（2）重型β地贫HbF明显↑↑，可达30%～90%；中间型β地贫HbF＞3.5%；轻型β地贫HbA23.5%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）；重型α地贫HbBart成分＞70%，少量HbPortland，可出现微量HbH；中间型α地贫出现HbH区带，HbH成分占5%-30%（个别患者HbH成分可5%或40%），也可出现少量HbBart（出生时HbBart15%）；轻型α地贫血红蛋白电泳正常，可检出ξ珠蛋白链；排除其他疾病；
（3）基因诊断：珠蛋白变异确诊。
传统的地贫产前检测方式——介入性穿刺取材（有创操作）流产/感染风险
经腹绒毛活检术（孕11-14周）→绒毛→地贫基因检测
羊膜腔穿刺术（孕16周以上）→羊水→地贫基因检测
脐静脉穿刺术（孕24周以上）→脐血→地贫基因检测/血红蛋白电泳
缺铁性贫血属于造血物质缺乏引起的造血不良性贫血，而地中海贫血则属于红细胞破坏过多的溶血性贫血。
缺铁性贫血属于小细胞不均一性贫血，其Hb或者RBC会有所↓。而地中海贫血其Hb及RBC基本没有变化或者略有↑。
故在贫血临床咨询过程中对于孕妇等贫血群体应首先考虑地中海贫血的可能性，切不可一味的作为缺铁性贫血进行补铁治疗。因为补铁剂中的三价铁具强氧化性，会加重溶血现象，使贫血更为严重，尤其对于孕妇容易产生严重后果。因此，在处理贫血患者时，在不明确其具体贫血病因的情况下，应首先考虑地中海贫血筛查，在排除地贫基因携带的情况下再考虑其他贫血原因。
临床上分三类：轻型（特征）、中间型（TI）、重型（TM）。
地贫杂合子具有抵抗疟疾的优势
东南亚和中国南方是α地贫高发区，中国南方：/年，50年累计：20万人
东南亚α地贫常见基因突变谱
没有贫血还要不要做地贫筛查？
由于一部分静止型地贫其血常规无异常，通常也没有贫血临床表现，但由于其配偶病情不清楚，所以在有条件的情况下还是进行一次地贫筛查为好，可防止中间型地贫患儿的出现。
中间型地贫患者合并症：
重型地贫登记人数：人，例移植
地中海贫血为常染色体隐性遗传病（AR），是世界上最常见的单基因遗传病之一，由α/β-珠蛋白基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病（AR），属于遗传性血红蛋白病，又称海洋性贫血或珠蛋白生成障碍性贫血，地贫发病率约6%。血红蛋白病分为：地中海贫血（简称地贫）、异常血红蛋白病。指由于血红蛋白中的珠蛋白基因缺陷导致有一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成，致使珠蛋白链的比例失衡，导致血红蛋白的组分改变引起的一组遗传性溶血性贫血疾病。
地中海贫血于年由Cooley和Lee首先描述，最早发现于地中海地区的人群，故称为地中海贫血。
地中海贫血依据缺陷基因（珠蛋白基因）的不同，可将地中海贫血分为α-地贫、β-地贫、??β-地贫、??-地贫四种，最常见的是α-地贫和β-地贫。
根据临床症状的轻重分为静止型地贫、轻型地贫、中间型地贫、重型地贫。
α-和β-地贫分别是以α-和β-珠蛋白链合成减少为特征的遗传性溶血性疾病，是2种最常见的地中海贫血。异常血红蛋白是一组由于基因变异引起单个氨基酸替代的疾病，绝大多数发生于人α-和β-珠蛋白链，如世界上最先发现的“分子病”——HbS病即属此类疾病。也有少数异常血红蛋白（如HbCS和HbE等）由于在发生结构变异的同时还引起α-和β-基因表达水平降低，故也属于α-和β-地贫的范畴。全球有3.5亿人为地贫基因携带者（约占总人口的2%），每年出生的各类重症地贫患儿数至少20万，地中海沿岸国家、东南亚各国为高发地区。地中海贫血是一种严重的隐性遗传性疾病，主要表现分布在我国长江沿岸及以南的地区，尤以广东、广西、海南发病率最高。
18个县市、9个民族共计24,人的地贫基因筛查，结果显示基因携带率高达11.03%，α地贫7.41%，β地贫3.24%，中国人的携带率：6%-28%。
南方人群携带率1%-24%，北方极罕见，据年《中国地中海贫血蓝皮书》数据显示，我国地贫基因携带者约0万人，每年新增重型地贫患儿约3万例，全国中重型患者约30万人，重症患者1-1.5万人，筛查区域：南方10省，
广东户籍育龄夫妇地贫基因携带率：16.83%，α地贫基因携带率12.96%，β地贫基因携带率4.51%。
广东户籍育龄夫妇地贫基因分类型携带率（基线调查，n=，23类常见基因型）
广东同型夫妇携带率约1.87%，按近五年全省活产人数-万，每年3.6万例介入性产前地贫诊断。重型地贫患者需终身规范输血及祛铁治疗，治疗费用可高达-万元，给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。医院地贫数据分析：地贫携带率10.79%，α地贫携带率为5.97%，β地贫携带率为4.48%，α复合β地贫为0.34%。分子筛查新技术（NGS）提升高风险夫妇检出率23.2%，NGS技术多发现35对高风险夫妇。目前造血干细胞移植是根治重型地贫的唯一方法，但其治疗费用高昂，且伴随的相关风险让许多患者望而却步。
重型地贫输血和祛铁治疗费用
因病致贫，家破人亡
湖南重型地贫
每年输血需要消耗人次的献血量
全国1.5万重型地贫
输血和去铁治疗费用亿，移植费用60亿
54万份红细胞，36万人次的献血
全国30万中间型地贫成年后需要输血
医疗费用数千亿
万份红细胞，万人次献血
资源消耗，不堪重负
地贫的诊疗仍然不容乐观：行业内对地贫的理解有待加深，社会力量对地贫的危害有待客观，仍有重型地贫源源不断出生，大部分重型地贫输血需求不能被满足，部分重型地贫去铁治疗不规范，大部分重型地贫在移植门外
上医治未病，本医治已病
生存的机会，生存的质量
β地贫治疗现况：终身输血去铁，干细胞移植，不治疗，促红治疗，基因治疗
药物治疗：Iuspatercept旧称ACE-
表观遗传学：
组蛋白去乙酰基酶（HDAC）抑制剂
去甲基化药物
JAK2抑制剂：鲁索利替尼
靶向铁调素和铁调节的其他调控因子
生长分化因子11（GDF11）
地贫→输血和去铁（肝炎、HIV、心衰、肝衰、内分泌）→0%
红细胞输注：输不起、输不到、铁过载、总住院
去铁治疗：痛苦、贵、不规范、来不及
干细胞移植：
地贫→移植（慢性排斥（合并症）、感染、急性排斥、*性、排斥（死亡））↙?→10%正常→90%
地贫行HSCT的挑战：儿童、无效造血和髓外造血、持续贫血、铁过载、反复输血
湘雅TM方案（MAC方案）Ver.1
湘雅方案（IST方案）Ver.2./4/29至/11/23
湘雅移植模式：植入（全）%，GVHD（少）PTCy+ATG，供者（易）亲缘半相合外周干，成本（低）15万
α地中海贫血携带率在广西、广东、海南高达23%，重型发生率达8.1%
β地中海贫血携带率在广西、广东、海南高达8%，重型发生率达0.4%
华南六省东南亚（SEA）型地贫基因携带者
仅以广东省为例，--SEA基因的携带率6.85%
广东地区每年出生人口1,,-1,,，如无产前诊断，每年新生儿中可能出现的巴氏水肿胎可达到2,例，广东省每年需行产前诊断的例数达8,例
地贫难治可防，携带者筛查是地贫防控的关键：
由于地贫携带者常常无明显的表现，与正常人无异，携带者及其家属成员常常无风险意识。
同型携带者婚配生育时，有25%的可能性生育双重杂合子或突变纯合子患儿，患儿出生后表现出中重型地贫，给患儿和家庭带来巨大的疾病负担。
1、若夫妇双方携带同种珠蛋白基因的突变，每次怀孕有1/4的生育风险，需要做胎儿的地贫基因产前诊断，或者做PGT；
2、若夫妻一方没有α和β珠蛋白基因突变，就没有生育重症地贫患儿的风险（仅一方是地贫携带者时无生育风险）。
表型筛查：血常规
铁原子↓珠蛋白↓
↘?↙?
小细胞低色素贫血
地贫筛查方法：初筛MCV/MCH、法国sebia公司毛细管血红蛋白电泳
血常规参数：RBC参数
MCV、MCH是最重要的2项指标
MCV↓（80fl/82fl，医院把这个警戒线划在85fl）和/或MCH↓（27pg）作为筛查阳性的指标
静止型α地贫、静止型β地贫、β复合α型的地贫MCV、MCH可为正常。
表型筛查：血红蛋白电泳
Hb定量分析：通过毛细管电泳对HbF、HbA2、HbA等血红蛋白进行定量分析。
是鉴定地中海贫血分型的依据
HbA22.5（α地贫，部分α地贫HbA2在2.5%-3.5%避免漏筛）
HbA33.5%（β地贫或β复合α地贫）
地贫常规筛查流程：
双方血常规检查
↓
一级筛查：一方MCV80fl一方MCH27pg一方MCV80fl且MCH27pg
↓
双方血红蛋白分析
↓
二级筛查：HbA22.5%HbA23.5%HbF升高出现异常血红蛋白
↓
三级筛查：地贫基因检测→金标准
↓
孕期地贫产前诊断
血常规初筛阳性怎么处理？
1、血常规检测：注意观察MCV、MCH值
——下列情况之一者，受检者血常规检查结果为阳性；
（1）MCV80fl/82fl；
（2）MCH27pg；
（3）MCV80fl/82fl和MCH27pg
2、临床处理：鉴别缺铁性贫血、血红蛋白电泳筛查地贫
查血清铁蛋白（FER）或血清铁（Fe）
血红蛋白电泳
血常规初筛阳性怎么处理？——基于血常规MCV/MCH↓
1、HbA2≤3.5%，需进行α地贫基因检测（包括缺失型和非缺失型）
2、HbA23.5%，进行α+β地贫基因检测
3、出现异常血红蛋白区带，如：HbBart′s、HbH、HbConstantSpring（HbCS）等，需进行α地贫基因检测
4、出现异常血红蛋白区带，如：HbE，需进行β地贫基因检测
5、HbF高于正常值，需进行β地贫基因检测
一方MCV80fl，一方MCH27pg，一方MCV80fl且MCH27pg→双方血红蛋白电泳分析→HbA22.5%，HbA23.5%，HbF升高，出现异常血红蛋白→NGS
临床工作中常面临的问题：
1、MCV或MCH指标正常，血红蛋白电泳检测结果正常，为何基因检测为地贫携带？
2、夫妻双方一方携带地贫，配偶血常规异常，血红蛋白电泳异常，排除了缺铁性贫血（血清铁蛋白（FER）或血清铁（Fe）正常），但基因检测正常，需要进一步检查吗？
案例分享1：
44岁早孕，已生育正常孩子，无家族遗传病史
血常规：Hb：g/L（-），红细胞平均体积（MCV）：88.7fl（82-），平均血红蛋白量（MCH）：29.9pg（27-34pg）
血红蛋白电泳：HbA2：2.7%（2.5-3.5）
地贫基因检测：-α3.7/αα
常规地贫筛查为什么漏检？
静止型地贫：αα/-α3.7、αα/-α4.2、αα/αWSMα、αα/αCSMα、αα/αQSMα、βEM/βN
血常规和电泳筛查阴性，也不能排除静止型地贫携带者
案例分享2：
34岁育龄女性，配偶地贫基因：--SEA/αα，无家族遗传病史
血常规：Hb：g/L（-），红细胞平均体积（MCV）：77.1fl↓（82-），平均血红蛋白量（MCH）：24.8pg↓（27-34pg）
血红蛋白电泳：HbA2：2.7%（2.5-3.5）
地贫基因检测：αα/αα
康孕TM地贫基因检测报告单
检测结果：
α地贫：检出AlbuminODmax30mt杂合
β地贫：未检测出β-珠蛋白基因上述21种位点的突变
非缺失型HbH病高危夫妇，建议进行介入性产前诊断。
地中海贫血基因产前诊断知情同意书
地中海贫血（以下简称地贫）是一组严重威胁儿童生命健康的遗传性血液病，分α地贫和β地贫等不同类型。重型地贫患儿多数载未成年前死亡，即使扰幸存活，也需要终身输血维持生命。夫妇携带同型α地贫和β地贫基因，有可能生育重型地中海贫血患儿。目前，地贫尚无经济可靠的治疗方法。通过地贫产前诊断，可以有效减少重型地贫患儿出生。
地贫产前诊断检测是通过检测胎儿的绒毛组织、羊水胎儿脱落细胞或胎儿脐带的地贫基因型，并与夫妇的地贫基因型比对，诊断胎儿是否患有地贫。但由于医学技术发展的限制，实验条件的影响，以及任何医学检测手段都可能存在不确定性，即使医护人员认证工作，严格执行操作规程，该项检查仍有如下局限：
1、地贫产前诊断是胎儿的绒毛组织、羊水细胞、胎儿脐带血的地贫基因分析，由于取材本身不可避免地污染母亲的组织细胞或血液细胞，虽然经医务人员的技术分离，仍然可能对胎儿基因分析结果产生影响，加上不可预见的技术原因，所以本项目有1%-3%的误诊风险。
2、目前所发现的缺失型α地贫约有50种缺失突变，中国发现至少8种以上；非缺失型α地贫约有50种点突变，中国发现至少7种以上。--SEA、αWS、αQS、αCS、-α3.7、-α4.2，在中国这六种突变占97%。β地贫以突变为主，至少余种突变，中国发现至少34种；在中国，其中17种突变最为常见，约占98%，地贫产前诊断是通过对已知地贫基因型分析来进行诊断，对于未知或罕见基因突变类型可能无法得到结果，导致无确切诊断结果。
3、本次检测范围仅包括常见缺失及突变类型，本次检测结果阴性，不排除罕见基因突变或片段缺失。本次检测结果阳性，不排除合并本次检测范围以外的其他罕见基因突变可能。
4、检测范围：α地贫缺失类型：东南亚型α基因缺失（--SEA）、（-α3.7）基因缺失、（-α4.2）基因缺失DNA序列；检测3种常见非缺失型α地中海贫血突变：αWSCD（CAC→CAG）、αQSCD（CTG→CCG）、αCSCD（TAA→CAA）；检测β地贫突变类型：CD41-42（-TCTT），IVS-II-（C→T），CD17（A→T），-28（A→G），CD71-72（+A），CD43（G→T），-29（A→G），IntM（ATG-AGG），CD14-15（+G），CD27-28（+C），-32（C→A），-30（T→C），IVS-I-1（G→T），IVS-I-5（G→C），CD31（-C），CAP+1（A→C），βE（GAG→AAG）
5、中间型地中海贫血因个体差异可能出现轻重不同的临床表像，应进行优生遗传咨询。
案例分享3：1例罕见型β地贫的产前诊断
刘女士夫妇在当地行免费孕前检查，地贫检查结果见下表：
我院门诊再次为刘女士行血常规与血红蛋白电泳，检测结果与外院一致。
结合其血常规及电泳结果分析，考虑β地贫可能性大，在本地贫PCR实验室再次进行基因检测，结果仍为阴性。？
Gap-PCR与高通量测序技术对其进行第三次地贫基因检测
检测结果：
α地贫：未检出申请项目范围内的缺失和突变类型
β地贫：SEA-HPFH，携带者
刘女士地贫基因检测结果：βSEA-HPFH/βN
遗传告知夫妇双方有1/4机会生育中间型或重型地贫患儿，建议进行产前诊断
地中海贫血基因检验报告单
检测结果：
α地贫：未检出申请项目范围内的缺失和突变类型
β地贫：1、-28（AG）heta
2、SEA-HPFH
羊水穿刺进行地贫基因分析
基因检测结果：β-28M/βSEA-HPFH
案例分享4：发现新的突变位点
病情简介：向X，陕西人，爱人周X，宜章人，广州务工。停经29周时返乡，因先兆早产就诊宜章妇保院。行地贫初筛阳性，自诉孕期已在广州行地贫基因诊断，女方未检测出地贫携带，男方检测出地贫携带，未见报告单。转诊我院保胎治理及进一步地贫基因检测。
我院再次行地贫基因检测，结果如下：
遗传建议行脐血产前诊断检测胎儿是否为中重型β地贫患儿
妊娠结局：
彩超提示：1、孕33周，单胎活
2、宫颈机能不全：宫颈管几乎完全分离，残余宫颈管长约4mm，胎头紧贴残余宫颈上方。
考虑孕周较大且先兆早产，夫妇双方经详细咨询拒绝产前诊断。
胎儿很快早产，出生后地贫基因检测，结果为HBB:c.delC与41-42M复合杂合。
现有的地贫三级筛查体系的不足：
双方血常规检查
↓
一级筛查：一方MCV80fl一方MCH27pg一方MCV80fl且MCH27pg→漏检率：可达21%
↓
双方血红蛋白分析
↓
二级筛查：HbA22.5%HbA23.5%HbF升高出现异常血红蛋白→漏检率：可达57%
↓
三级筛查：地贫基因检测→金标准→漏检率：可达2-5%
↓1、传统检测流程操作繁杂
孕期地贫产前诊断2、传统筛查模式漏检率高
地贫基因变异类型：
全球Hbvar数据库：种：
类别=地中海贫血和链状贫血（α、α2、bata）（种变体）
类别=地中海贫血和链蛋白（α，α2）（种变体）
类别=地中海贫血和链蛋白（β）（种变体）
全球ithanet数据库：种
NGS地贫基因筛查可降低漏检：
Target-NGS多检出23.5%高风险对象
发现31种新变异
多发现12.1%阳性突变样本
致病基因和修饰基因变异检测信息可指导预测中间型和重型β地贫表型
直接NGS地贫基因筛查可降低漏检：
研究成果，以血常规筛查为主的地贫筛查将有：
74.8%α地贫携带者发生漏检，20.2%β地贫携带者发生漏检，30.5%的α复合β地贫发生漏检
研究成果，NGS有助于促进地贫高发区基因筛查
医院地贫数据分析（-）
年1月-年3月，共检测40例，人携带地贫，检出率为23.06%
α地贫例，93例为罕见型，11种罕见型别，罕见型占比1.6%
β地贫例，71例为罕见型，17种罕见型别，罕见型占比1.8%
在例产前诊断中，1例罕见型导致的中重型β地贫胎儿被干预
确诊的个α地贫HbH病患者中，有9个为罕见型所致（4.4%）
确诊的44个β地贫患者中，4个为罕见型所致（9.1%）
例无法通过地贫试剂盒检出，常规方法漏检率为1.8%，共涉及28种罕见型
10例α2Codon31(AGGAAG)（国内首次发现）
5例Initiationcodon(-T)（国内首次发现）
1例Codon(G-T)（国内首次发现）
1例IVS-I-(G-A)（国内首次发现）
3例IVS-II-(AG)（国内首次发现）
1例IVS-I-(TG)（国内首次发现）
3例HBA1:c.2TC（全球首次发现）
2例HBA2:c.6_7insTG（全球首次发现）
2例HBB:c.ordelC（全球首次发现）
2例HBB:c.43delC（全球首次发现）
1例HBA:c.28_30delAAC（全球首次发现）
地贫高发区采用基于高通量测序技术的地中海贫血一站式筛查
孕前或孕12周建档时女方血常规+血红蛋白电泳+地贫NGS筛查
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↓↓
阳性阴性
↓
配偶进行血常规+血红蛋白电泳+NGS检测
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↓↓
相同珠蛋白基因的各种突变阴性
↓↓
遗传咨询，地贫产前诊断正常怀孕生育
意义：
1、孕期阶段更容易动员
2、可以减少家庭检测费用支出
3、避免静止型及罕见型地贫漏检
举办地中海贫血防控培训班
下乡现场培训与考核：地中海贫血防控知识考核
每年举办世界地贫日公益活动，地贫防控深入人心
拍摄地贫防控系列宣传片，让广大群众了解地贫的严重危害
*府主导，全民参与（惠爱、精医、实干、创新）
建立覆盖全市的地贫防控网络：一个中心，个防控网点，可实现筛查人群最大化
技术指导中心：统一调度、质量控制、转诊病例确诊、高风险对象建档、产前诊断
二级检测站：血红蛋白电泳、病例转诊、患者上报、随访
三级机构：宣教、采血
防控网络：
医院为全市地贫防控中心
产科、妇科、儿科、血液科等多学科联合
国家地贫防控试点：宜章、汝城
地贫民生项目：北湖区、苏仙区、桂东、资兴
地贫基因检测指标：
血常规筛查阳性：MCV82fl或MCH27pg
血红蛋白电泳筛查阳性：
HbA22.5%
HbA23.5%
HbF升高
异常条带
*府民生项目人群基因普筛
基因检测及报告解读
地贫型（涵盖三种β缺失型）
医院负责报告解读
建立本市多学科合作的地贫“防+筛+治”的三级防控网络
防治结合，实现无“贫”郴州
年底，我院血液内科成功完成湖南省儿科首例造血干细胞移植。
至今共开展8例造血干细胞移植，全部植活。其中5例亲缘半相合，2例亲缘全合，1例非血缘。
总结：
在地贫高发区针对育龄夫妇开展基于高通量测序技术的地中海贫血一站式基因筛查，避免漏检
健康宣教（广大群众及医务人员）、*府主导、全民参与，依托成熟的筛查网络，实现筛查人群的最大化，最大限度的检出地贫高危夫妇
多学科合作，建立“防+筛+治”地贫防治三级预防模式
地中海贫血的基因检测指标：
应用PCR方法及基于PCR技术的各种分子生物学方法进行地中海贫血基因分析
α地贫：
β地贫：
CD41-42（-TCTT）、IVS-II-（C→T）、CD17（AAG→TAG）、-28（A→G）、CD71/72（+A）等17种常见突变类型
罕见类型：HPFH、δβ地贫、对HBA基因和HBB基因进行检测
确诊方法：基因分析（高通量测序）
NGS+微量血纸片法用于新生儿地贫筛查：
足底干血片：应用于苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下症等多种新生儿疾病筛查中，常规筛查方法，初筛困难，常规基因检查只能检测已知的基因位点突变，不能检出未知突变，会造成一定量的漏诊。NGS+新生儿足底干血片进行地贫基因筛查，与已知Sanger测序结果完全符合，灵敏度、特异性均为%。说明使用干血片进行NGS测序是安全、可靠的。
基因PCR-NGS技术的地贫基因检测：
如何预防地中海贫血患儿出生？
如果夫妻双方均为同种类型的地贫携带者，孕妇可在孕早期或孕中期选择通过绒毛取样术、羊水穿刺术或脐带血穿刺术对胎儿进行产前诊断，以明确胎儿的基因型，避免重型地贫患儿的出生。
地中海贫血的遗传方式：
地中海贫血为常染色体隐性遗传（AR）病，与性别无关，男女患病几率一样，疾病从父母传至子女
夫妇双方为同型地贫基因携带者，每次怀孕时，后代有1/4几率为地贫患者，1/4几率为正常，1/2几率为地贫基因携带者
夫妇一方为地贫基因携带者，每次怀孕时，后代有1/2几率为地贫基因携带者
侵入性产前诊断：羊水穿刺：15-18周，脐带血穿刺：16周后
产前诊断的时机
α缺失型、β缺失型：Indexgap-PCRNGS：α地贫增加了泰国型，β地贫增加了中国型、SEA-HPFH、台湾型缺失的检测
α突变型、β突变型：IndexPCR-NGS：测通了α1、α2、β三个基因序列，检测基因区所有突变，漏检极少
仅采用MCV、MCH或血红蛋白分析任一指标阳性时，2a：漏检20.7%的α地贫，产生39.8%的假阳性；2b：漏检2.2%的β地贫，产生68.9%的假阳性。
血液学筛查采用MCV、MCH和血红蛋白同时阳性时，2c：漏检83.6%的α地贫，产生20.8%的假阳性；2d：漏检27.1%的β地贫，产生18.5%的假阳性。
NGS多检出22.9%的地贫携带者
NGS比血液血筛查多检出18.8%的重症地贫胎儿，在1万个家庭中用NGS技术筛查可以比血液学筛查技术多检出18.8%的重型和中间型地贫胎儿（:）
临床应用路径试点方案：
1、先做一方地贫基因NGS筛查，未发现突变者，无风险，不做配偶检测；
2、发现一方是携带者时，召回做配偶的地贫基因NGS筛查和血常规；
3、仅夫妇双方携带同种珠蛋白的基因突变时，做胎儿地贫基因产前诊断。
若男方血常规有小细胞低色素表现，则应排除同源片段缺失突变
应用NGS检测时，仍应