翻译：岑雪波
审校：陈碧新
案例演示：
一名68岁的老年男性因社区获得性肺炎导致急性呼吸衰竭转入ICU治疗，而在最近他因急性胆囊炎住院期间曾接受皮下注射肝素预防性抗凝治疗。在此次住院期间，他接受了头孢曲松钠及阿奇霉素药物治疗、有创机械通气治疗，同时，由于下肢血管超声检查提示右侧股深静脉血栓形成，患者被给予普通肝素抗凝治疗。随后第二天早上，患者的血小板计数从0×个/L下降到×个/L。
提问：为明确诊断，下一步应做什么检查？答案：采用酶联免疫测定法(ELISA)检测抗血小板a因子(PF)/肝素抗体。根据患者的Ts评分，该患者极大可能患HIT。虽然HIT导致的血小板减少通常发生在肝素使用后的-10天，但在近期接受过肝素治疗的患者再次使用肝素后，血小板下降的速度会明显增快。如果这位患者的ELISA检测阳性，应进一步行-羟色胺释放试验检查以明确诊断。诊断明确后，肝素应调整为直接凝血酶抑制剂或凝血因子Xa抑制剂。治疗原则血小板结构与功能血小板是骨髓巨核细胞产生的大小约-μm的椭圆形无核细胞。它们的寿命短暂，在血液中循环7-10天即被肝脏或脾脏清除。血小板是多功能细胞，是止血过程以及免疫反应的重要介质。血小板在初级止血中有重要作用。血管内皮细胞损伤后，暴露出内膜下基质成分如胶原、血管性血友病因子（vWF），诱导血小板黏附和聚集在血管破损处。聚集后的血小板活化，分泌释放一系列活性物质，促进循环中的血小板聚集到血管损伤部位，最终导致止血栓形成。另外，血小板还具有多种免疫功能。血小板上的Toll样受体可以直接与细菌相结合，血小板亦可通过细胞间相互作用以及炎症因子的释放激活中性粒细胞，或通过活化抗原呈递细胞（APC）来增强获得性免疫反应。流行病学目前尚无一个明确单一的数值用于定义血小板减少症，通常情况下，当血小板下降至-10×/L以下时，即诊断为血小板减少症。危重症患者中发生血小板减少是非常常见的。研究发现，约有8-67%的患者在进入ICU时即出现血小板减少症，而在ICU住院期间，血小板减少症的发病率上升至6%。一般来说，出现血小板减少的患者比血小板计数正常的患者病情更重，疾病严重程度的评分更高，更需要血管活性药物支持，以及更多的出现器官功能障碍。意义在危重症患者中，发生血小板减少症一直以来被认为与患者的不良预后相关。在一项纳入例危重患者的多中心回顾研究中，与血小板计数正常的患者相比，严重血小板减少症(血小板计数0×/L)患者住院死亡率的调整风险比为.78(9%CI，.0-.)。已有多项研究证实了血小板减少症与患者死亡率之间的关系。无论血小板计数的绝对值多少，血小板计数从患者入院水平下降0%，患者在住院期间死亡的可能性将提高倍。ICU住院期间血小板未能恢复正常的患者是特别高风险群体。血小板减少症的发生与否及其严重程度被包括在多器官功能障碍评分和脓*症相关器官衰竭评估等多个评分系统中。鉴别诊断与评估ICU内对血小板减少症的评估是具有挑战性的，因为血小板减少既是一个常见问题，同时又很少由单一因素引起。在一项对00多例血小板减少（包括绝对血小板减少：血小板计数×个/L或相对血小板减少：血小板减少0%基础值）患者的研究发现，7%的患者被检出种或种以上导致其出现血小板减少的因素。因此，针对血小板减少症的结构化评估管理是必不可少的。下图即为危重患者新发血小板减少症的简化治疗方法。第一步：确定为真性血小板减少假性血小板减少有时检验报告中的血小板计数低并不能代表真正的血小板减少。采血管中的EDTA可诱导血小板膜糖蛋白IIb/IIIa构象改变，患者对其产生IgM自身抗体，从而导致体外血小板聚集。自动计数器无法识别大的血小板聚集物，导致检验的血小板计数值偏低。在外周血涂片上识别血小板凝块，而后使用含有肝素或柠檬酸盐的采集管重新采血检验可鉴别诊断。
第二步：检查患者有无出血表现目前的共识认为，临床上有明显出血的患者，血小板的目标值应0×个/L。对于有颅内出血的患者，血小板输注的目标值提高到×个/L。
第三步：考虑血栓性微血管病（TMA）血栓性微血管病（TMA）是形容小动脉及毛细血管的微血管血栓形成的一个病理学术语，TMA主要表现为微血管性溶血性贫血（MAHA）以及血小板减少。TMA是一大类疾病，大致可分为原发性和继发性两大类，原发性病变包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿*综合征、药物介导性疾病等，继发性包括有弥漫性血管内凝血（DIC）、严重的高血压、肝酶升高的溶血、妊娠期血小板降低等。虽然TTP并不常见，但早期识别至关重要，延迟或漏诊可能会导致出现严重损害。接下来将以TTP及DIC分别作为原发性和继发性TMA的例子进行综述。TTP（血栓性血小板减少性紫癜）TTP是血管性血友病因子（vWF）裂解蛋白酶（也叫ADAMTS1）的功能缺陷导致，由于ADAMTS1活性降低，大分子vWF聚集，促进血小板黏附与活化，形成血小板血栓。TTP的发病率低，在美国约为百万分之10。
大约有7%的TTP是由于机体产生抑制ASAMTS1活性的IgG抗体导致的，称之为获得性TTP。获得性TTP可继发于肿瘤、HIV、妊娠、自身免疫性疾病、药物、器官移植等，称之为继发性TTP。另外有约0%的获得性TTP病因不明，称之为特发性TTP。
历史上采用五联征定义TTP，包括微血管性溶血性贫血、血小板减少、发热、神经系统症状、肾功能损害。但临床上五联征具存的患者是非常少见的，最常见表现为MAHA和血小板减少，约90%TTP患者无发热表现，0%患者无精神症状或肾功能不全表现。TTP患者出现的症状通常是非特异性的，如恶心、腹痛等。
对于疑诊TTP的患者，首要的实验室检查是明确是否存在溶血（例如，血LDH升高、结合珠蛋白浓度降低、非结合胆红素升高、网织红细胞计数升高等）。与DIC相反，TTP患者的凝血指标通常是正常的。外周血涂片中见破碎红细胞是TMA一个特征性的组织学检查。另外，为明确有无脏器功能损害，需检验相应心、肾功能的生物学指标。对于ADAMTS1的检验目前仍存在争议，只有ADAMTS1活性的严重降低（＜%）可诊断TTP。即使ADAMTS1活性水平的检验结果未出，我们仍应在初步的临床和实验室评估的基础上紧急启动治疗。
TTP曾经被认为是一种死亡率极高的疾病，但在实行血浆置换疗法后，其生存率现已达到90%。血浆置换应持续至患者血小板水平持续天大于10×/L。除了血浆置换，糖皮质激素和利妥昔单抗也是治疗复发难治性TTP的治疗手段。
DIC（弥散性血管内凝血）国际血栓与出血学会将DIC定义为“一种由多种原因引起的以失控的血管内凝血激活为主要表现的获得性临床综合征”。它起源于微血管并对微血管造成损害，严重时导致其他脏器功能损害。DIC的病理生理机制复杂，主要由凝血和纤溶途径失调所致，其关键成分在于组织因子(TF)的过度表达和凝血酶的生成。从临床情况分析，这可能是由于包括IL-1和IL-6在内的炎性细胞因子的释放、TF的过量表达、血管内皮细胞损伤、以及暴露于促凝血分子(如羊水等)。血小板活化导致过量凝血酶的形成以及微血管内血栓形成。同时，个主要的抗凝系统(抗凝血酶、蛋白C系统和TF抑制剂)由于相关因子的合成受损和降解增加而受到抑制。最终，由于纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）水平升高，导致内源性纤溶功能受损。微血管血栓的扩散导致器官缺血和功能障碍是DIC的临床特征之一。目前认为导致DIC的最常见潜在病因是败血症，-60%的败血症患者会发生DIC，败血症在0%的DIC患者中被证实为其发病的危险因素。其他病因包括创伤、产科急症、恶性肿瘤、肝衰竭等。DIC一直被认为是脓*症患者和其他危重患者死亡率增加的一个危险因素。所有出现血小板减少、凝血异常（如PT、APTT延长)、MAHA和纤溶证据（如d-二聚体升高、纤维蛋白原降低）的危重患者都应考虑DIC。尽管灾难性出血并不常见，但大多数患者都有出血表现，通常表现在静脉置管处出血。表8.1为ISTH制定的DIC诊断标准，可用于辅助诊断。一项前瞻性验证研究证实，积分对诊断DIC的敏感性可达91%，特异性为97%。为明确诊断及预后，应每天重复积分评估。表8.1DIC诊断标准
1.病人是否存在与典型DIC发病有关的潜在疾病？
·若有，则进入到下述程序。
.进行全面的凝血指标检测
·血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、可溶性纤维蛋白单体、纤维蛋白原降解产物等
.积分凝血试验结果
a)血小板计数
·＞=0；
·＜=1；
·＜0=
b)纤维蛋白相关标志（包括D二聚体、纤维蛋白原降解产物）
·无升高=0；
·中度升高=1；
·显著升高=
c)凝血酶原时间延长
·＜秒=0；
·＞秒＜6秒=1；
·＞6秒=
d)纤维蛋白原水平
·＞1.0g/L=0；
·＜1.0g/L=1
若积分＞分，提示典型DIC，每天重复积分；若积分＜分，提示非典型DIC，其后每1-天重复积分。
DIC管理的基础是针对潜在疾病进行治疗。目前对DIC予以血液制品支持治疗的证据有限。目前的指南普遍认为，对于有活动性出血或接受侵入性操作的患者，应给予输注血小板、新鲜冰冻血浆和纤维蛋白原支持性止血治疗，直至患者的血小板计数0×个/L，PT、APTT延长1.倍正常值，纤维蛋白原1.g/L。对于是否使用肝素，不同指南对此有不同意见，一般来说，只有临床明确存在血栓形成的患者使用肝素治疗。许多旨在增强抗凝的干预措施如重组TF抑制剂和抗凝血酶III在大型随机试验中并未显示出益处。对脓*症患者，尤其是DIC患者亚组，活化蛋白C(APC)的早期研究显示前景看好。然而，最近的PROCESS-SHOCK试验却没有发现使用APC为DIC治疗带来获益。第四步：仔细回顾用药情况仔细检查患者的用药清单是评估ICU中血小板减少症的重要步骤。事实上，在危重病人中，药物治疗可能导致超过10%的新发血小板减少。目前发现00多种药物与血小板减少症有关。表8.为已知可引起血小板减少的常见药物清单。表8.部分已知可导致免疫介导性血小板减少症的药物
分类
药物
抗生素
氨曲南、达托霉素、哌拉西林、利福平、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、万古霉素
抗癫痫药及抗精神病药物
氟哌啶醇、苯妥因、丙戊酸
其他
阿司匹林、氯噻酮、呋塞米、萘普生、雷尼替丁、他克莫司、辛伐他汀
药物引起的血小板减少主要分为两大类：药物介导的非免疫性血小板减少和药物介导的免疫性血小板减少。药物引起的非免疫性血小板减少更为常见，其特征是骨髓血小板生成的抑制呈剂量依赖性，代表性药物包括有利奈唑胺、化疗药物、免疫抑制剂如硫唑嘌呤等。
药物介导的免疫性血小板减少是通过多种机制发生的。在没有药物的情况下诱导自身抗体破坏宿主血小板的药物是很少见的，包括金化合物和普鲁卡因胺。常见情况是，在药物存在的情况下，药物会诱导产生与血小板膜糖蛋白结合的抗体，许多抗生素，包括氨曲南、哌拉西林、磺胺类和万古霉素都可能通过这种机制导致血小板减少。肝素诱导的血小板减少症(HIT)作为一个特别重要案例将在下文详细介绍。另外，用于急性冠脉综合征治疗的抗血小板药物如依替巴肽，则是通过与血小板膜糖蛋白IIb/IIIa结合来促进抗体介导的血小板破坏。
药物引起的免疫介导的血小板减少症通常发生于用药后-7天。这种情况下血小板严重减少，血小板计数降至0×个/L，导致出现皮肤粘膜出血和全身症状。结合从开始用药到血小板计数下降之间的时间滞后，需要高度怀疑HIT诊断。药物依赖的血小板反应性抗体的检测有助于确认诊断；然而，由于该检测的时间长且可检测的机构少，更重要的是找出并及时停用致病药物。致病药物去除后，血小板通常在1-天内开始恢复。糖皮质激素以及免疫球蛋白的使用在治疗难治性的药物引起的免疫性血小板减少症中的作用仍存在争议。
HIT（肝素诱导的血小板减少症）HIT是由于机体产生抗血小板因子(PF)-肝素复合物的IgG抗体（HIT抗体）引起的。IgG抗体Fc结构域与血小板FcγRⅡa受体相结合,导致血小板的聚集、活化，最终血栓形成。血小板的减少是由于血小板消耗引起。虽然ICU中的血小板减少患者经常被诊断为HIT，但其实这种情况是相对少见的。对于内科ICU的患者，HIT的发病率可低至0.0%。引起HIT的最大危险因素包括使用普通肝素和心脏手术，这种情况下，其发病率会增加到%。在危重患者出现血小板减少症的常见原因中，HIT是特殊的，他的临床特点表现为血栓形成而不是出血。超过0%的HIT患者发生血栓，最常见于四肢深静脉和肺动脉。HIT还可导致动脉血栓形成、异常静脉结构(如肠系膜血管)血栓形成以及心肌梗死。在肝素治疗开始-10天后，血小板计数下降至少0%时，应高度怀疑HIT。对于曾经接触过肝素的患者需尤为警惕。HIT抗体的活性可保持8天，而在此期间，再次使用肝素可导致小时内血小板计数的迅速下降。这种情况下发生HIT的几率高达0%。在ICU患者中，与其他原因导致的血小板减少相比，HIT中的血小板减少一般不那么严重，血小板水平很少降至0×个/L以下。在使用肝素治疗的患者中，高达0%的患者会产生针对PF-肝素复合物的IgG抗体，而其中只有一小部分患者发展为HIT。考虑到费用及非肝素抗凝的风险，只有预测中高危风险的患者才进一步考虑HIT诊断。目前使用最广的评估工具是Ts评分(表8.)。评分患者的HIT阴性概率99%，无需做进一步的检测。评分≥分的患者则应接受进一步的血清学检测。表8.预测HIT患病风险的Ts评分
评估要素
分
1分
0分
血小板减少的数量特征
同时具备下列二者：
血小板减少＞0%；
最低值≥0*/L
具备下列二者之一：
血小板减少0%~0%；
最低值10~19*/L
具备下列二者之一：
1）血小板减少＜0%；
）最低值＜10*/L
血小板计数减少的时间特征
具备下列二者之一：
使用肝素~10天d；
再次接触肝素≤1d（且过去0d内曾经接触肝素）
具备下列三者之一：
时间不明；
使用肝素＞10d；
再次接触肝素≤1d（且0~d内曾接触肝素）
使用肝素＜d（近期未接触肝素）
血栓形成的类型
新形成静、动脉血栓；皮肤坏死；肝素负荷剂量后急性全身反应
进展性或再发生的血栓形成；皮肤红斑；尚未证明的疑似血栓形成
无
其他导致血小板减少症的原因
没有
可能有
确定有
（接触肝素的首日为0d）
评分≤分为低度、～分为中度、＞分为高度临床可能性
对于评分中高危的患者，首先需做ELISA检测HIT抗体。IgG特异性ELISA诊断HIT的敏感性可达96%，特异性达89%。检测结果多以OD值表示，提高ELISA的OD值水平可以提高HIT诊断预测的准确性。常用的OD值截点为0.，该OD值对HIT的敏感性为99%。
ELISA阳性的患者应该接受进一步的功能试验检测，及HIT的确证试验——-羟色胺释放试验(SRA)。SRA是在患者血清和肝素存在的情况下评估血小板的体外激活。SRA阳性对HIT诊断的特异性接近%。
对于中高度临床可能患HIT或已经确诊的患者，停用肝素并启用非肝素替代抗凝治疗是临床治疗HIT的基本原则。治疗药物包括直接凝血酶抑制剂(如来匹卢定、阿加曲班和比伐卢定)和凝血因子Xa抑制剂(如达纳肝素和磺达肝素)。目前没有足够的证据支持在这种情况下可使用直接口服抗凝剂。在血小板计数上升到10×个/L以前，华法林不应被使用于HIT患者。因为华法林降低了蛋白C水平，可能会加重血栓的形成。HIT患者不应常规输注血小板，仅活动性出血或高出血风险的侵入性手术患者，可考虑输注血小板治疗。
第五步：评估有无脓*症脓*症是ICU中血小板减少最常见的原因，约占7%的比例。脓*症患者血小板减少的发生率因病情严重程度而不同。在一项对18例严重脓*症患者进行的多中心前瞻性研究中，有1.%的患者出现血小板减少。而在脓*性休克患者群体中，这个比例高达0%。血小板减少一直与脓*症患者的死亡率增加相关。
脓*症导致血小板减少的机制有多种，如骨髓抑制、噬血现象、微血管内血小板消耗、死骨形成、血液稀释等都有不同程度的作用。脓*症患者发生DIC的风险高危，这可能会进一步降低血小板。此外，许多脓*症患者常规使用的药物，如抗生素，都可能导致血小板减少。
SSC（拯救脓*症运动协会）建议血小板计数10×/L的脓*症患者预防性输注血小板，对于高危出血风险的患者，血小板计数0×/L时即应输注。对于活动性出血或接受侵入性操作的患者，输注血小板的阈值上升至0×个/L。
第六步：评估有无血液稀释稀释性血小板减少症是公认的大量输血的并发症。当输注0U以上红细胞悬液时，严重血小板减少症(血小板计数0×/L)的发生率可能高达7%。及时控制损害以及平衡比例(红细胞:血浆:血小板1:1:1)输血是两个重要的预防策略。
第七步：支持设备危重病人使用的支持设备可因机械剪切作用导致血小板破坏而降低血小板计数。现如今，VV-ECMO越来越多地应用于ARDS的治疗。在一项对名因呼吸衰竭而接受VV-ECMO治疗的患者的回顾性研究中，%的患者出现血小板减少症。出现血小板减少的两个最有效的预测因子分别是疾病的严重程度，以及插管时患者的血小板计数。在一项使用ECMO治疗严重ARDS的大型随机试验中，随机接受ECMO治疗的患者中有7%出现了严重的血小板减少症(血小板计数0×个/L)，而对照组的发生率为16%。
对于接受IABP的患者，大约0%会出现血小板减少症。
预防性输注血小板的适应症尽管危重患者中血小板减少的发生率很高，但指导何时预防性输注血小板的数据很少。最近的一项综述研究中，仍没有找到一个预防性输注血小板对危重患者出血率影响的高质量研究。
关于危重患者预防性输注血小板的建议在很大程度上是从对恶性血液病患者的研究中推断出来的。在对名接受诱导化疗的急性髓系白血病患者进行的一项关于血小板输注阈值的试验中，将血小板输注阈值调整为10×个/L，与阈值0×个/L相比，低输血阈值并没有增加大出血的风险，同时输注血小板的需求也减少了1.%。Cochrane最近的一篇综述也证实了，恶性血液病患者低血小板输注阈值是安全。美国临床肿瘤学会（ASCO）的指南建议,恶性肿瘤患者预防性血小板输注的阈值为10×个/L。然而，目前还不清楚，源于恶性肿瘤患者的数据，是否能够推广至ICU中不同类型的患者组。一些人认为，应该将血小板保留给有临床出血表现的危重患者(无论实际血小板数量多少)。然而，这种说法也是没有足够的数据支持的。
侵入性操作的血小板阈值对于ICU常见的床边操作，同样也只有有限的证据来指导血小板的输注需求以限制可能出现的出血并发症。美国血库协会建议，对于有中心静脉置管的患者，其输注血小板的阈值为0×个/L，接受腰椎穿刺的患者的血小板输注阈值为0×个/L（尽管以上二者均无有效的证据支持）。最近，Cochrane对接受中心静脉置管的患者输注血小板的阈值进行了回顾分析，最终由于数据缺乏而无法得出任何结论。但越来越多的证据表明，在没有预防性血小板输注的血小板减少患者中，胸腔穿刺术仍是相对安全的一项操作。
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