作者：夏代提·伊斯拉皮勒等
第二医院儿科
摘自《临床儿科杂志》年第2期
病史
患儿，男，6个月，因发现贫血6个月入院。
患儿于年8月19日因母“产前发热、活跃期阻滞”剖宫产娩出，Apgar评分1分钟9分，5分钟10分，出生体质量g，羊水I度。生后第1天发现皮肤明显*染，经皮胆红素测定（面部）.71μmol/L，*疸逐渐加重，第2天因“新生儿高胆红素血症、新生儿贫血”转儿科治疗。当时，血红蛋白g/L，总胆红素μmol/L，直接胆红素16.3μmol/L，经蓝光照射等治疗5天后出院。出院时血红蛋白92g/L，总胆红素.5μmol/L，直接胆红素23.9μmol/L。出院后每1~2个月复查血常规，血红蛋白波动于82~g/L，网织红细胞4.54%。
母乳喂养为主，添加米粉，体质量增长满意。出生后大便呈淡*色糊状，无白陶土样大便，小便淡*色，无茶色尿。曾予口服琥珀酸亚铁3周治疗（具体不详）无明显效果。
母亲30岁，孕期健康，父母非近亲婚配，否认家族性遗传疾病史。
体格检查
体温36.7℃，心率次/min，呼吸38次/min；神志清，精神好，反应好，哭声响亮；皮肤黏膜无*染，无皮疹、皮下出血、淤点、瘀斑，口唇、甲床稍苍白；头颅外观无畸形，前囟1.0cm×1.0cm，平软；浅表淋巴结未肿大，咽部无充血；心音有力，律齐，各瓣膜区未闻及杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，全腹未触及包块；肝脾无肿大；双下肢无水肿。
辅助检查
血常规：
WBC3.31×10^12/L
Hb90g/L
平均红细胞体积94fL
平均红细胞Hb含量27.2pg
平均红细胞Hb浓度g/L
PLT×10^9/L
网织红细胞3.03%
肝功能：
总胆红素41.5μmol/L，
间接胆红素26.1μmol/L，
直接胆红素15.4μmol/L，
丙氨酸氨基转移酶41U/L，
天冬氨酸氨基转移酶39U/L。
铁代谢：
血清铁16.79μmol/L，
铁蛋白.07μg/L，
转铁蛋白2.79g/L，
转铁蛋白饱和度23.9%，
总铁结合力为70.3μmol/L。
叶酸14.0ng/mL，
维生素Bpg/mL，
铜蓝蛋白0.g/L。
TORCH病原体检测阴性。
血红蛋白电泳未见异常区带，血红蛋白定量未见异常，红细胞形态大小不一，异丙醇实验阴性，Heinz小体生成实验未见异常。
红细胞渗透脆性阴性。
红细胞酶病诊断实验。
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、丙酮酸激酶未见明显异常。
Coombs实验阴性。
因患儿父母拒绝未检测己糖激酶。
基因分析
经家属知情同意，采集患儿及父母亲血5mL，EDTA抗凝送至北京德易东方转化医学研究中心行基因分析。
运用第二代测序、第一代验证技术，提取外周血基因组DNA后进行PCR扩增，使用Hiseq高通量模式进行PE测序。
结果与标准序列比较，发现患儿HK1基因突变，分别为c.+5GA（内含子12），c.GC（外显子20），见图1~4。
诊断
己糖激酶缺乏性溶血性贫血。
讨论
己糖激酶（hexokinase，HK）是糖酵解代谢途径第一个催化酶，也是一个限速酶。HK不可逆催化葡萄糖生成葡萄糖-6-磷酸，从而对红细胞的能量代谢起主导作用。HK有4种同工酶（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），红细胞中主要为Ⅰ型，HK基因位于染色体10p11.2，有19个外显子，外显子1编码红系特异的同工酶HK-R，HK-1存在于各种哺乳动物组织中。HK缺乏症是非常罕见的红细胞酶病，是常染色体隐性遗传病。年Valentine等报道第1例HK缺乏溶血性贫血，至今国外共有32例HK缺乏症报道，本例是我国首例。
HK缺乏症常表现为非球形红细胞性溶血性贫血，病情轻重不一，轻度溶血者完全可以代偿，但重者表现为脑出血、胎儿水肿、新生儿高胆红素血症、重度贫血，需要依赖于慢性输血维持生命。
本例患儿新生儿期即表现为*疸、高胆红素血症、贫血、网织红细胞增多，补铁治疗无好转。患儿入院后检查发现红细胞形态大小不一，基因检测示HK1基因突变。基因检查结果符合HK缺乏溶血性贫血，但遗憾的是家属拒绝己糖激酶检测。结合临床、溶血全套检查、基因分析，支持HK缺乏溶血性贫血诊断。
HK缺乏症是罕见遗传病，表现为非球形红细胞性溶血性贫血，检索至年6月30日PubMed数据库，有报道32例，目前国内尚未见HK缺乏溶血性贫血的报道。
在检索出的32例HK缺乏溶血性贫血中详细描述临床表现的文献有10篇，共16例，其中多数表现为出生时贫血、新生儿*疸及肝脾肿大。贫血程度轻重不一，红细胞计数最低2.33×10^12/L，血红蛋白最低45g/L，但多数为轻、中度贫血且无需输血。大多数患者总胆红素升高，最高.51μmol/L，提示胆石症风险增加。网织红细胞比例均升高，最低1.9%，最高45%，多数在5%~10%。文献报道1例出生即有脑出血；1例出生即有胎儿水肿及严重贫血，其2个兄妹因同样原因于出生几小时内死亡；1例为胎死宫内。本例患儿出生即有贫血及新生儿*疸。但由于出生时出现以上表现的疾病还包括遗传性球形红细胞增多症及其他非先天性溶血性贫血，故以上临床表现无明显特异性。
HK缺乏溶血性贫血属于非球形红细胞性溶血性贫血，其贫血轻重程度不一，有网织红细胞增多，总胆红素、间接胆红素升高，血红蛋白电泳无异常区带，红细胞形态大小不一，Heinz小体生成实验无异常，大多数红细胞渗透脆性试验阴性，G-6-PD、PK无明显异常，Coombs实验直接法、间接法均阴性。本例患儿的实验室检查结果基本与此符合，可初步排除自身免疫性溶血性贫血、遗传性球形红细胞增多症、血红蛋白病、葡萄糖+6+磷酸脱氢酶缺乏症（G-6-PD）及丙酮酸激酶缺乏症（PK）相关性先天性溶血性贫血等。HK降低为诊断依据，但在红细胞所有糖酵解酶中，HK活性最低，受红细胞“年龄”影响大，成熟红细胞中HK活性仅为网织红细胞中的2%~3%。文献报道，多数患者红细胞HK酶活性降低，但也有部分患者HK活性及PK/HK活力比值检测均正常，因此HK缺乏的实验室诊断较困难。本例患儿因家属拒绝故未行HK检测。
近年来，遗传诊断技术的普及为本病的早期发现提供了重要依据。最早关于HK缺乏症相关基因突变检测的文章见于年。但至今为止，仅有6篇共11例HK缺乏症相关性基因突变报道的文献。已报道病例及本例患儿的基因检测结果见表1。
基因检测显示，多数患者以HK1基因外显子和内含子核苷酸点突变为主，1例突变位置位于启动子，1例突变类型为插入突变，1例突变类型为缺失突变。基因突变中除1例启动子突变外，均同时影响HK-1和HK-R。本例患儿为中国大陆地区首次报道的HK1基因突变，且是新发现的突变类型。
HK缺乏溶血性贫血根据临床表现采用相应治疗，包括输血、脾脏切除、去铁等。有报道1例严重HK缺乏溶血性贫血采用异基因骨髓移植治疗，虽术后减少了输血次数，但长期疗效待考证。本例患儿出生时有轻度溶血性贫血，但随着年龄增大，血红蛋白可维持相对理想的水平，与文献中1例相似，无需特殊处理。但文献报道，感染和某些药物可能加重贫血，且可能有胆结石等并发症，故建议定期复查血常规、网织红细胞以及腹部B超。文献中4例出生有严重贫血、新生儿*疸，接受多次输血治疗，其父母有血缘关系，包括新生儿脑出血患者。本例患儿母亲按时产检，糖尿病筛查、唐氏综合征筛查，大畸形筛查未见明显异常，否认孕期感染史，否认放射性及有*、有害物质接触史。
综上，尽管HK缺乏溶血性贫血属于罕见病，但如果有胎死宫内，出生即有脑出血、严重溶血性贫血，胎儿水肿，新生儿高胆红素血症，网织红细胞增多症时，应考虑到HK缺乏溶血性贫血的可能，尽快完善基因分析等相关检查，以达到早诊断、早治疗的目的。本例患儿属于国内首例经基因检测明确诊断的HK缺乏症，基因突变类型也属新类型。
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