Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的、具有特征性病理改变、临床高度异质性的淋巴增生性疾病。Castleman病的临床、病理学表现复杂，具体的病因和发病机制未知。本文总结了目前有关Castleman病发病机制的三大假说。
Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴结肿大和受累淋巴结组织特有的组织病理学表现。年，BenjaminCastleman报道了第一例孤立性纵隔淋巴结肿大的患者[1]。后续研究发现Castleman病是一种具有高度异质性的疾病，临床表现多样。根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD和iMCD（特发性MCD）等[2]。
Castleman病的病因和发病机制尚无定论。随着病*学、基因学技术发展，目前针对Castleman病、尤其iMCD的发病机制存在三种主流假说。
iMCD发病机制的三大假说
iMCD主要表现为累及多个淋巴区域的肿大淋巴结和高IL-6细胞因子水平。以往研究普遍认为iMCD肿大的淋巴结由产生IL-6的肿瘤细胞组成，肿瘤细胞释放大量IL-6导致全身性炎症和器官功能障碍。近年来，随着研究不断深入，新观点认为iMCD肿大的淋巴结和相应病理变化是对细胞因子风暴中升高的IL-6等的反应性变化。
目前有三大假说解释驱动iMCD的细胞因子风暴产生原因，分别为：①病原体假说：不受控制的感染引起细胞因子风暴；②自身免疫/自身炎症假说：突变的B细胞或T细胞产生自身抗体或自身反应性，或胚系突变基因导致自身炎症，引起细胞因子风暴；③副肿瘤假说：分泌细胞因子的单克隆细胞过度增殖导致细胞因子风暴。
1.病原体假说
目前，病原体被认为是iMCD最可能的病因。这一假说的提出基于三个原因：①iMCD与HHV-8相关MCD的表现十分相似；②iMCD病程与潜伏性病*感染病程相似；③自然界存在许多类似HHV-8的亲淋巴病*。
尽管iMCD的诊断标准为潜伏核抗原-1染色阴性，许多研究人员仍认为iMCD是由HHV-8引起的，只是在临床检测中并未能成功检出病*，而另一派观点则认为可能存在与HHV-8同源的新型病*驱动iMCD。为了检验病原体假说，一项跨国合作研究利用RNA测序方法检测了iMCD患者各个组织中的新型和已知病*[3]，并纳入了UCD患者、HHV-8相关MCD患者和淋巴瘤患者作为对照。检测结果并不支持现有的病原体假说。与临床检测结果一致，在所有iMCD、UCD和淋巴瘤患者中均未检测到HHV-8。检测中也未发现任何新型病*，但在部分iMCD患者中检测出疱疹病*（包括EBV，HHV-6和HHV-7）和非疱疹病*。这些病*是否影响iMCD进展、是否继发于iMCD还有待调查。为了进一步检验病原体假说，该研究正在通过DNA测序的方法进一步分析这些患者样品。
图1.iMCD发病机制的病原体假说模型
由低于临床检测阈值的HHV-8、新型病*或其他激发促炎性细胞因子的病原体所导致的感染引起细胞因子IL-6等的大量释放，从而引发iMCD。
2.自身免疫/自身炎症假说
自身免疫/自身炎症假说的提出是基于iMCD与系统性红斑狼疮等疾病高度重叠的临床病理表现。一项研究显示，30%已发表的iMCD病例中存在自身免疫性溶血性贫血或自身抗体[4]。这些自身抗体可以引发免疫激活和细胞因子产生，但也可能是其他病因的副产物。目前研究正在通过免疫库分析来评估淋巴细胞的克隆性并寻找自身反应性T细胞和B细胞。
此外，针对iMCD患者胚系突变的基因测序研究也正在进行中。目前已在iMCD患者中鉴定出几个与炎症性疾病相关的单基因突变：例如CECR1突变导致腺苷脱氨酶2缺陷症（DADA2），以及MEFV突变导致家族性地中海热中[5，6]。此外，还有研究报道了3例来自近亲父母的iMCD患者，和4例家族性Castleman病患者，这些患者的基因测序研究正在进行中[7]。
图2.iMCD发病机制的自身免疫/自身炎症假说假说模型
1a：自身抗体刺激呈递细胞，触发促炎性细胞因子释放，进而诱导未知细胞释放大量IL-6等细胞因子；1b/c：抗原呈递细胞或未知细胞信号失调，释放大量IL-6等细胞因子；1d：呈递细胞的负反馈调节机制缺陷，诱导未知细胞释放大量IL-6等细胞因子。
3.副肿瘤假说
副肿瘤假说的提出是基于iMCD与霍奇金淋巴瘤高度重叠的组织病理学特征。与同年龄对照组相比，iMCD患者的恶性肿瘤发病率增加。这提示iMCD患者可能已经存在恶变前克隆，这些克隆进一步突变导致恶性肿瘤。有研究在4例iMCD患者的淋巴结中均发现了单克隆细胞，这些单克隆细胞可能来源于淋巴结间质细胞[8]。另一项研究在在iMCD患者中检测到DNMT3A（LQ）体细胞突变，以及ETS，PTPN6，TGFBR2和TUSC3的拷贝数突变[9]。目前，这些突变的功能验证正在进行中。另外，对iMCD患者淋巴结的全基因测序也正在进行中，这些研究结果将为iMCD中可能存在的体细胞突变提供更深入的见解。
图3.iMCD发病机制的副肿瘤假说模型
淋巴结内、外的良性或恶性细胞发生体细胞突变，突变的细胞释放大量IL-6等细胞因子，引发iMCD。
其他亚型Castleman病的发病机制
目前对UCD发病机制的了解甚少。现有研究结果显示UCD发病机制可能与iMCD类似。部分UCD患者中可检测到突变的单克隆细胞群体，但UCD患者中胚系突变少见，也未有家族性UCD的病例报道。另外，也有研究评估了EBV感染在UCD中的作用，研究结果认为病*感染并非UCD的驱动机制。
与UCD和iMCD不同，HHV-8感染是HHV-8相关MCD的明确病因。HHV-8是一种类似于EBV的疱疹病*，常在与HIV相关的卡波西肉瘤中发现。DNA测序研究确定了HHV-8感染出现于与所有HIV阳性MCD和某些HIV阴性MCD。HHV-8通常感染B细胞和浆细胞，被感染的细胞在病*转录因子等多种因素调控下大量产生人源IL-6和病*源IL-6，大量释放的IL-6及其他细胞因子进而驱动HHV-8相关MCD的临床症状。
总结
Castleman病的发病机制复杂，可能与多种过程有关。HHV-8相关MCD病因与HHV-8感染明确相关。UCD和iMCD的病因和发病机制目前仍未明确。针对iMCD发病机制的三大假说包括：病原体假说、自身抗体/自身免疫假说和副肿瘤假说。目前，大量病*学和基因学研究正在积极验证这些假说。
下期预告
尽管Castleman病的病因尚未明确，但是细胞因子IL-6的大量释放已被确认是iMCD临床症状的一大驱动性因素。IL-6作为重要细胞因子，在促进B细胞成熟、急性炎症反应中都有重要作用。IL-6究竟如何引起Castleman病相关症状？请继续