磷酸氟达拉滨的研发历史
磷酸氟达拉滨(fludarabine）（又称氟阿糖腺苷,F-ara-A)，是氟化的脱氧腺嘌呤核苷类似物，化学名为9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5′-磷酸盐。属于周期特异性、抗代谢的抗肿瘤药物。腺苷的2-氟替代物，可以拮抗腺苷脱氨酶的脱氨作用,使核苷结构得以稳定,从而保证了该药在体内的抗肿瘤活性。于年，首次由Montgonery和Henson合成，德国Schering(先灵)公司开发并于年在美国获得FDA批准上市。02磷酸氟达拉滨的作用机制
磷酸氟达拉滨是氟达拉滨的水溶性前体药物,与阿糖胞苷的作用机制相似，但可抵抗腺苷脱氨酶（ADA）的脱氨基灭活。磷酸氟达拉滨静脉输注后，在血浆中被快速地去磷酸化成为氟达拉滨(氟阿糖腺苷，F-ara-A)，以竞争性抑制或“以假乱真”的方式，被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶（DCK）磷酸化后成为有活性的氟阿糖三磷酸腺苷（F-ara-ATP）。该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶、DNA引物酶和DNA连接酶，从而抑制DNA的合成。此外，还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白的合成。肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成旺盛，因此具有抗肿瘤的作用。能够抑制处于静止期白血病细胞DNA的修复及处于分裂期白血病细胞DNA的合成，并且具有促进这些细胞凋亡的作用。03磷酸氟达拉滨的药代动力学
1.分子量：.2。
2.辅料：甘露醇。
3.代谢：静脉给药后，迅速被脱磷酸，其基质被淋巴细胞摄取后再磷酸化成为具有活性的三磷酸氟达拉滨。该药没有显著的蛋白结合倾向。
4.血浆Tmax和Cmax：在一次25mg/m^2给药后4h，细胞内的三磷酸氟达拉滨可达峰值，平均血浆峰浓度3.5-3.7μM。输注第5个剂量后，平均血浆峰浓度达到4.4-4.8μM，平均血浆浓度增加了大约2倍。
5.分布：白血病细胞内的三磷酸氟达拉滨水平远高于血浆中氟达拉滨的峰值，这表明药物在靶位点蓄积。细胞外的药物暴露与细胞内的浓度呈线性关系。
6.排泄：大多数药物随尿排除，24h内约可排出60%的给药量。肾功能不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物的剂量。
7.清除半衰期：本品从血中清除呈三相：初始相半衰期约为5分钟，中间相半衰期为1-2h，终末相半衰期约为10-30h。三磷酸氟达拉滨从靶细胞清除的中位半衰期是15-23h。
8.本品的药动学具有明显的个体差异。
04磷酸氟达拉滨的适应症和用法
1.适应症：主要用于治疗急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。也可用于急性髓系白血病、异基因造血干细胞移植和细胞免疫治疗的预处理方案。
2.用法：磷酸氟达拉滨的推荐剂量为25mg/(m^2.d)，静脉输注30分钟，每疗程连续5天。
3.配置：每瓶磷酸氟达拉滨为50mg，用2ml注射用水配制，使配制的溶液中含25mg/ml磷酸氟达拉滨。将患者所需剂量抽入注射器内，用生理盐水ml稀释后静脉输注，输注时间不低于30分钟。治疗持续的时间取决于疾病类型及患者对药物的耐受性。
4.联合方案：
(1)FLAG方案：
①磷酸氟达拉滨（FL)：
30mg/(m^2.d)，静脉输注0.5h，连用5天。
②阿糖胞苷（A)：
mg/(m2.d)，要在磷酸氟达拉滨开始后4h（即结束后3.5h）使用，连用5天。
③粒细胞集落刺激因子（G)：
5μg/(Kg.d)，皮下注射（s.c.）或静脉滴注，qd，连用7天。
(2)FC方案：
①磷酸氟达拉滨（F)：
30mg/(m^2.d)，静脉输注，第1-4天；
②环磷酰胺（C)：
mg/(m^2.d)，静脉输注，第1-2天。
05磷酸氟达拉滨的不良反应及防治
1.骨髓抑制及感染：中性粒细胞减少、血小板减少及贫血，容易合并感染。用药前后需监测血常规，若出现骨髓抑制，必要时予粒细胞刺激因子、成分输血，积极预防和治疗感染。
2.胃肠道反应：食欲减退、恶心、呕吐及腹泻等，可预防性应用止吐药如托烷司琼、昂丹司琼等。
3.神经*性：为剂量限制性*性，可表现为衰弱、感觉异常、进行性多灶性脑白质病，高剂量的氟达拉滨与重度的神经作用相关，包括失明、昏迷和死亡。治疗期间，严密观察，若出现神经*性，立即停药，并密切监测并进行脑部MRI检查，若明确诊断为脑白质病、急性中*性脑白质病或可逆性后部白质脑病综合征，应永久停止氟达拉滨治疗。
4.偶见肺*性及肿瘤溶解症状。
5.自身免疫现象：如自身免疫性血小板减少，自身免疫性溶血性贫血，特发性血小板减少症、Evans综合征等。严密监测是否有溶血现象，一旦发生溶血，建议中断氟达拉滨治疗，输血和应用肾上腺皮质激素。
06注意事项
1.禁用：
(1)对本品或其所含成分过敏的患者。
(2)Ccr30ml/min的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者。
2.慎用：有免疫缺陷、机会性感染病史、肝肾功能不全、骨髓抑制者。
3.药物过量：目前尚无氟达拉滨的特效拮抗剂，药物过量的治疗主要包括停用药物和支持治疗。
4.药物相互作用：
(1)在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，应该避免接种活疫苗。
(2)氟达拉滨与喷司他丁合用可能会导致致命肺*性，不推荐合用。
(3)两性霉素与氟达拉滨联用会增加肾*性的风险，也有引起支气管痉挛和低血压的潜在风险，不建议联用。
(4)接受氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的血液后，曾发现与输血相关的移植物抗宿主病（GVHD）,建议正在或已经接受氟达拉滨治疗的患者，在输血时应该只接受经过照射处理的血制品。
5.贮存：密闭、避光、冷藏下贮存。配成溶液必须在8h内用完。
6.勿将氟阿糖腺苷与氟尿苷、氟尿嘧啶、氟胞嘧啶混淆。
赖肖蓉，医院小儿血液科，住院医师，主要从事小儿血液病及实体瘤的诊治和临床研究。
编写：赖肖蓉
审阅：杨丽华
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