遗传性溶血性贫血

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TUhjnbcbe - 2021/6/23 9:23:00
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今天分享的文献是梅奥诊所MorieA.Gertz教授题目为“Waldenstr?mmacroglobulinemia:updateondiagnosis,riskstratification,andmanagement”的文章,于年2月发表于《AMERICANJOURNALOFHEMATOLOGY》。其结论是新诊断的无症状华氏巨球蛋白血症患者可以观察/监测;梅奥诊所首选的一线方案是BR。另外作者建议医师选择治疗方案时应考虑*性最小化并避免远期并发症

华氏巨球1概述

华氏巨球蛋白血症(WM)是一种与IgM相关的淋巴浆细胞性淋巴瘤,体格检查的临床表现多为肝肿大(20%)、脾肿大(15%)和淋巴结肿大(15%),最常见的症状是疲劳和贫血,诊断时的中位血红蛋白值是10g/dL。

经过年龄修正的男性发病率为0.92/10万人/年,而女性为0.30/10万人/年,年龄和性别修正的发病率为0.57/10万人/年。近50年没有明确证据显示发病率有变化。10年生存率为66%

WM中位诊断年龄71岁,而年龄的增加会导致预后变差,小于70岁的患者中位生存期可超过10年,70-79岁患者约为7年,而≥80岁患者的生存期仅有约4年。

如果没有症状的话,很多符合WM诊断标准的患者并不需要立即治疗。事实上所有患者在诊断前存在IgMMGUS期,但其实MGUS克隆性B细胞已经包含了恶性克隆的分子标志。

从免疫表型看,WM细胞起始于CD25+CD22+low活化的B淋巴细胞。

WM患者的生存一直在改善,SEER数据库显示-年的中位OS为6年,而-年为8年;此外,不管是WM相关还是非WM相关的死亡率也在下降。

诊断时的年龄一直是生存最大的影响因素,与50岁的WM患者相比,≥80岁WM患者死亡的风险比高达6.99。

单克隆球蛋白IgM会导致高粘血症、外周神经病变(PN)、溶血性贫血和免疫复合物性血管炎。其中IgM相关PN的疗效仍无法达到预期,其治疗应和WM治疗类似,利妥昔单抗治疗的改善率可达54.5%,但即使如此,IgM相关PN的治疗仍显不足。

2诊断

WM骨髓多表现为小粱间浸润,其细胞表达泛B细胞标志物如CD19和CD20,但CD3和CD一般为阴性。42%的患者存在6q基因删失,但它对预后的影响未确定;30%的患者存在CXCR4突变,动物模型显示CXCR4突变与伊布替尼和伊维莫司耐药相关,也会带来更短的无治疗生存期。

有报道显示,对于未使用BTK抑制剂的患者,MYD88突变不会影响其生存,OS分别为10.2(突变)和13.9年(野生型)。但也有报道认为MYD88野生型和突变患者存在生存差异,10年生存率分别为73%和90%;环磷酰胺治疗的中位肿瘤特异性生存期为个月。

诊断时区分WM和MZL有一定难度,MYD88突变LP主要发生于WM和IgMMGUS,但也在脾MZL(4%)和IgM淀粉样变(71%)、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(7%)和WM(67%–90%),因此MYD88LP不能用来区分WM和IgMMGUS。另外化疗后的缓解与突变表达的下降相关。

WM患者可见明显的IgM升高,30%的患者可见骨髓浸润,但如果没有症状则不需要治疗;与之相反,如果患者单克隆IgM蛋白低且骨髓浸润低,但存在IgM相关症状(包括中重度PN、淀粉样沉积、冷凝集素溶血性贫血、II型混合型冷球蛋白血症,它们都是IgM蛋白特异性结合抗体和蛋白折叠的结果),也需要给予治疗。

另外,需要区分IgM型多发性骨髓瘤(仅有1%)与WM,IgM型多发性骨髓瘤无MYD88突变,还可以提示诊断MM的有:溶骨性病变(WM中罕见)和t(11;14)(WM中无发生),此外IgM型多发性骨髓瘤常高表达CD和胞质免疫球蛋白,而WM多表达CD20。

部分IgMmg/dL的患者也可无症状、血红蛋白正常、血清粘度不存在有临床意义的增加,这样的患者观察仍是适当的,即使IgMmg/dL,中位至启动治疗的时间也可达6.9年。此外冒烟型巨球蛋白血症患者,即使IgM升高也可以继续观察。

对于观察策略的WM患者,进展到有症状期的独立预测因素有:IgMmg/dL、骨髓浸润≥70%、β2微球蛋白≥4mg/dL、白蛋白≤3.5g/dL、MYD88野生型。

下图为怀疑WM患者建议的检查

WM的缓解定义为M蛋白降低,如果M蛋白难以检测,则也可以使用定量IgM,因为两者有较强的关联性,也与疾病整体活跃度相关。

3风险分层

WM是一种独特的淋巴组织增生性疾病且细胞表面和基因特征特殊,IPI和FLIPI指数不适用,WM常用的分层系统如下(仅适用于需要治疗的患者,而非用来决定患者是否需要治疗)

上述5个因素并非均衡,其中年龄的权重最大。而β2微球蛋白不适用于监测治疗效果。

除了上述指数,LDH也是早期死亡率的预测因素。

年龄对预后影响最大,≤45岁患者的10年生存率达86%。

因为WM的惰性进程且患者多为高龄,近半数患者是死于高龄,而与WM无关。

与普通人群相比,WM患者发生大细胞淋巴瘤、脊髓发育不良和脑癌的风险更高。治疗相关的髓系肿瘤发生率可达2.7%。

4治疗

4.1高粘血症综合征

高粘血症合征在IgMmg/dL的患者中罕见,因此低于此阈值的患者无须检测血粘。

高粘血症的症状多是由于剪力破环无支持的静脉引起,因此其症状通常包括鼻衄、牙龈出血、视网膜出血引起的视力变化等,而CNS症状如头昏、头晕、全神疲乏等没有特异性,必须通过血清粘度确认。

水的粘度为1,参考血粘为1.8,只有在血粘超过4的时候才怀疑高粘血症合征,如果出现高粘血症,只有在全身治疗降低了肿瘤大小并降低了IgM浓度后才可考虑血浆置换。一般单次血浆置换就足以缓解症状,以及允许启动全身治疗。

4.2全身治疗

利妥昔单抗在WM的治疗中有广泛应用,但多是联合用药,单药的缓解率低于其他联合方案。另外利妥昔单抗单药也不如烷化剂单药,如苯丁酸氮芥和克拉屈滨。在梅奥诊所,利妥昔单抗单药仅用于有IgM相关孤立性PN且不存在有症状淋巴瘤的患者,而其他需要降低肿瘤大小的患者都是给予多药方案。

启动利妥昔单抗治疗可能会导致IgM短暂上升,从而导致血清粘度升高,但如果利妥昔单抗联合细胞*化疗则可以降低这一现象的发生率。部分研究中会第二周期才给予利妥昔单抗,以使细胞*药物降低IgM,从而降低利妥昔单抗引起的高粘血症的风险。

利妥昔单抗维持治疗存在争议,有研究显示并未改善PFS。

另一个CD20单抗Ofatumumab也在WM的治疗中显示活性。

克拉屈滨和氟达拉滨目前在美国较少用于WM。一项研究中患者给予利妥昔、氟达拉滨、环磷酰胺(FCR),结果FCR存在长期的骨髓抑制,氟达拉滨也与高感染率相关,因此FCR多考虑用于三限治疗。氟达拉滨因骨髓抑制和免疫抑制,不建议用于一线治疗。

据报道,利妥昔、环磷酰胺、地塞米松的口服方案*性较小,ORR可达83%,2年PFS为67%,2年肿瘤特异性生存率为90%。

另一项利妥昔、环磷酰胺、地塞米松分析更新中认为,ITT人群的ORR为83%,中位PFS35个月。基于mSMART指南,如果患者是低肿瘤负荷,此3药方案可作为一线治疗的替代选择。

干细胞移植可以带来长期缓解,治疗相关死亡率仅3.8%,5年PFS和OS分别为39.7%和68.5%。但因为新的低*替代方案的出现,在美国,干细胞移植的应用在急速下降。

4.3新药

利妥昔单抗联合沙利度胺的ORR为72%,利妥昔单抗联合来那度胺报道的ORR为50%,然而来那度胺会加重很多患者的贫血。另外WM患者潜在的神经病变使其更倾向于来那度胺

硼替佐米治疗复发WM的ORR可达81%-96%(每周2次,2周给药/3周。或每周一次,4周给药/5周),无视CXCR4突变。

硼替佐米联合利妥昔单抗周疗治疗新诊断WM缓解更好,1年EFS为79%,且无3/4级PN。EMN报道的利妥昔、硼替佐米、地塞米松治疗新诊断有症状WM,利妥昔延迟到2-5周期给药以避免IgM短暂上升,没有患者因IgM短暂上升需要血浆置换;结果是ORR85%,中位PFS42个月,3年OS81%,PN发生率46%。因此,硼替佐米-利妥昔单抗-地塞米松是一线治疗的合适选择,但需要注意早期神经*性。

因为PN高发生率,后续研究使用卡非佐米联合利妥昔单抗和地塞米松,ORR为87%,36%≥PR,PN和心肌病发生率均为3%。

PI换成口服的伊沙佐米,联合利妥昔单抗和地塞米松,ORR为96%,MR为77%,中位至进展时间为8周。

mTOR抑制剂伊维莫司治疗新诊断WM的ORR则为70%,但8%和6%的患者发生了口疮和肺*性。另一项研究中伊维莫司治疗新诊断WM,有22例可评估患者,ORR为66.7%。还有一项研究中伊维莫司治疗经治患者的中位PFS为21个月,但21%的患者发生了口腔溃疡。伊维莫司-利妥昔单抗-硼替佐米联合治疗后伊维莫司维持,89%的患者≥MR,53%的患者≥PR,中位PFS21个月,3/4级血液*性为10%。

一项前瞻性研究中,苯达莫斯汀联合R-CHOP治疗低级别淋巴瘤,有41例WM,其中22例接受了苯达莫斯汀联合R-CHOP,19例接受了R-CHOP,ORR都是95%,但中位PFS分别为未达到和36个月;分析时,分别有18%和58%的患者进展。

另外,苯达莫斯汀联合利妥昔单抗的耐受性更好,没有脱发、血液*性更低、感染率更低、PN率更低、口腔炎更低。一项研究中24例患者给予苯达莫斯汀-利妥昔单抗联合方案,ORR为83%,中位PFS为13.2个月,而接受过氟达拉滨和克拉屈滨患者更容易发生骨髓抑制延长。

一项71例患者(中位72岁,既往2线)的研究中,苯达莫斯汀联合利妥昔单抗治疗RRWM的PR可达74.6%,PR+MR则为80.2%,1年和3年PFS则为80%和60%。

与环磷酰胺-地塞米松-利妥昔单抗相比,硼替佐米-地塞米松-利妥昔单抗或苯达莫斯汀-利妥昔单抗的进展风险貌似更低:梅奥诊所60例患者接受苯达莫斯汀-利妥昔单抗,例接受环磷酰胺-地塞米松-利妥昔单抗,2年PFS分别为88%和61%;另一项法国研究中,69例患者接受苯达莫斯汀-利妥昔单抗,18个月的ORR为97%,2年PFS为87%,无视MYD88和CXCR4突变。

一项德国研究中例患者接受苯达莫斯汀-利妥昔单抗,ORR达91.4%,5年生存率为78%,中位PFS为65.3个月,但利妥昔单抗维持与否无明显差异,基于此研究梅奥诊所不建议利妥昔单抗维持治疗。

利妥昔单抗-苯达莫斯汀是梅奥诊所首选的一线WM治疗方案,因其使用方便且血液*性低,还因为这一方案是有限治疗周期方案(通常短于6个月),且没有IgM上升风险。

但如果有CNS受累,则首选伊布替尼,因其可以透过血脑屏障,对于CNS受累患者可达到快速和持久的症状和影像学缓解。

4.4伊布替尼

一项研究中,63例经治WM患者接受伊布替尼治疗,主要缓解率为73%,微小缓解90.5%,2年PFS和OS分别为69.1%和95.2%,中位至缓解时间是4周,中位IgM从降到,中位血红蛋白从10.5g/dL升到12.6g/dL。有报道显示伊布替尼停药后发生IgM快速升高,另有报道认为伊布替尼治疗MYD88未突变患者的缓解率更低。

一项研究中31例WM患者均为利妥昔单抗难治,中位67岁,ORR为71%,中位随访18个月的PFS为86%,OS为97%。

一项30例初治WM的研究中,伊布替尼治疗的主要缓解率为80%,无视MYD88突变状态。另一项研究中初治患者的ORR和主要缓解率分别为%和83%。

真实世界中,一项研究纳入80例伊布替尼治疗的患者,ORR为91%,18个月PFS为82%,36%的患者在伊布替尼停药后IgM反弹。

一项III期研究对比了伊布替尼-利妥昔单抗VS利妥昔单抗,30个月时的PFS分别为82%和28%,且获益无视MYD88或CXCR4突变状态。停药时间与进展风险相关,因此一旦启动伊布替尼治疗,则应考虑持续给予给药,医师须对患者强调依从性,以获得最佳疗效。

4.5其他BTK抑制剂

阿卡替尼(ACP-):一项纳入例患者的研究中,ORR为93%。

泽布替尼:每天两次给予mg,77例患者的ORR达95.9%,24个月时有43.8%的患者≥VGPR,3年PFS率为80.5%。一项III期研究对比泽布替尼和伊布替尼未达到主要临床终点(≥VGPR率更高)。

下图为梅奥诊所对于新诊断WM和挽救治疗的建议,请横屏查看

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