戈谢病（Gaucherdisease，GD）又称为高雪氏病，是由葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因突变导致的遗传性溶酶体贮积病。当溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶活性降低或缺乏时，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺、脑及眼部等器官的巨噬细胞溶酶体中贮积，出现一系列的临床症状，如肝脾肿大、骨痛、贫血、血小板下降、神经系统症状，也可出现其他系统受累表现。戈谢病在世界各地均有发病。近期GregoryA.Grabowski等在MolecularGeneticsandMetabolism期刊上发表综述文章，介绍了戈谢病的疾病背景、发病机制及最新研究进展，让我们得以一窥戈谢病究竟。
本文承接：戈谢病：完善的疾病管理和治疗有助于基础和转化医学研究（上）
戈谢病：完善的疾病管理和治疗有助于基础和转化医学研究（中）
7.一些主要的临床挑战以及潜在的方法和解决方案GD面临的挑战包括准确评估疾病分期、判定疾病进展和预测GD治疗结果，还包括评估特定组织病程的可逆性、GD患者和GBA1杂合子携带者的PD风险增加可能性、通过新生儿筛查而确诊的管理挑战、医疗护理过渡以及生殖咨询。通过疾病活动标志物和体格检查判断疾病的分期和可逆性，如LFT、壳三糖苷酶和溶血Gb1。除体格检查外，各种影像学研究还提供了有关疾病的更详细评估，包括针对肺、肝、脾、骨骼和骨髓的各种MRI或CT技术。肝弹性成像正变得越来越普遍，它可以扩展到其他软组织以评估纤维化。此外，对于某些GD3患者不可逆的脊柱后凸畸形的病因知之甚少，在不知道其基本致病机理的情况下如何进行分期及治疗以稳定病情亟需解决。长期ERT的一部分GD3患者中的另一个新出现的特征是巨大的腹腔内淋巴结肿大，可能导致严重的营养不良、肠梗阻和蛋白质丢失性肠病，以及“戈谢细胞”增殖。影像学分析可以更好地评估GD对异源器官的影响。自从ERT应用于GD1以来，这些临床工具一直在评估疾病的改善中至关重要。但是，一些患者需要进行更详细的研究，包括未达到预期的ERT反应或疾病进展，疾病标志物的持续异常，特定疾病表现的复发或耐药以及血液学或其他恶性肿瘤的发生。一部分患者因骨髓骨髓纤维化而导致难治性或复发性贫血或血小板减少，需要进行活检以进行诊断。溶血性Gb1、壳三糖苷酶或其他“生物标志物”的长期升高是否预示着正在进行的疾病活动需要其他干预？GD中血清C5a的升高是惊人的，随着对生物标志物验证的正式研究，该主题将得到显著发展。另外，除了骨骼的严重破坏之外，这种疾病和其他内脏组织受什么程度的疾病侵袭表示不可逆？这些工具会影响治疗方法的选择，包括ERT或SRT，并最终影响基因或细胞替代治疗吗？对于已治疗或未治疗的GD1的长期慢性管理，我们目前缺乏生物标志物和工具来评估疾病风险和特定器官的参与程度。上述问题也适用于GD2，尤其是GD3，需要开发用于中枢神经系统疾病分期的定量工具。目前可用的CNS影像学对这些疾病的评估几乎没有作用。详细的神经发育和适当的认知评估可以评价疾病受累程度和进展。正在研究用于评估中枢神经系统疾病活动和神经炎症的生物标志物，如正在进行临床试验的葡糖鞘氨醇（lyso-Gb1）或GPNMB。这种与中枢神经系统疾病和进展的程度和种类相关的生物标志物对于GD3（也许还有GD2）的慢性治疗和治疗至关重要。这些对于预测可逆性、稳定性以及进行性中枢神经系统疾病的发病年龄至关重要。基于GD1和GD3中表型变异的不断扩大，可能需要基于与疾病总体活动或组织特异性受累相关的基因型和生物标志物进行其他分类。在部分GD3患者中，表现为从CNS疾病到内脏体征，有必要重新审视“经典”临床表型（表1），这对患者的终生管理具有重大影响。如果可以预测，那么没有中枢神经系统参与的长寿命GD3患者生活各个方面将会发生很大变化。表1未经治疗的戈谢病亚型的表型对于GD1，除了可能的NS/NS外，基于基因型可对疾病受累程度和进展合理预测。在NS/NS队列研究中，特别是在新生儿筛查时，需要准确生物标志物来促进临床决策。此外，需要探索GD所有变体的组织病理学光谱以及参与的脑区和细胞，再辅以全基因组转录组和蛋白质组学分析，以剖析涉及CNS的种种差异的复杂性。此外，对GD内脏器官和CNS参与的详细分析还需要靶向或无偏倚的脂质组学分析。来自内脏组织和中枢神经系统区域的GC和GS的化学结构可以为CNS受累程度提供标记，并能够跟踪其对治疗的反应。自身炎症和自身免疫系统的组成部分，如C5aR1/C5a，可以提供对疾病活动性的更好评估，因为它们可能是GD的内脏和CNS病理生理学的组成部分。随着GD1尤其是GD3成为慢性疾病，需要特异性组织生物标志物来判定疾病程度，且对患者的长期个性化管理至关重要。8.PD和GBA1变异风险增加的机理基础流行病学研究表明，GBA1突变是发展成为PD的终生危险因素。GD1患者与GBA1突变等位基因的PD患者相比，具有GBA1突变的纯合子或GBA1突变的杂合子携带者危及生命重症发生更早，并且PD进展更快。在犹太人中，GD1患者和GBA1突变的杂合子携带者患PD的风险均增加4~5倍。有研究认为，GBA1对PD风险的影响机制有以下两种：①在组织和生化水平，过量GC或GS的积累直接或间接地致使致病性α-突触核蛋白和其他蛋白质积聚，导致黑质致密部（SNPC）多巴胺能神经元功能丧失。②在细胞生物学水平上，“自噬/溶酶体/mTORC1系统”和SNAREykt6α-突触核蛋白相互作用被细微破坏，导致加工、运输和/或突变的LBG异常，影响其他蛋白质的稳定性。体外和离体研究为此理论提供了支持，GC和GS水平与α-突触核蛋白致病性聚集之间存在明显的关系，并且通过与α-突触核蛋白单体的相互作用而损害了LBG加工或运输。然而，多项人体研究的结果并未显示GBA1（杂合子）PD个体的大脑中GC或GS持续增加。因此，与GBA1相关的PD的基础机制无法确定。根据部分研究者在GD3中的经验和神经学数据，部分接受ERT的40岁以上患者出现认知和其他中枢神经系统症状，但并非所有GD3患者表现出PD体征。加强GBA1相关PD的基础机制、风险因素研究以及经治疗后长期生存的nGD患者的其他额外风险分析，是GD和PD的主要挑战。9.临床管理和道德面临的重大挑战GD在临床和伦理上的挑战来自于目前尚无可用于准确预测家庭、患者及其医师终身决策的工具。此类工具可显著改善基于准确信息进行预后评估的GD和GBA1突变，影响患者终生健康。同时必须向有已诊断或新发现的GD患者和家庭提供最新的GD表型、GD分期、特异性和辅助疗法、预后及PD风险等信息。每个GD诊断都会对患者生活产生重大影响。此类评估最好由在GD诊治方面具有丰富知识和经验的人员提供，也要重视专业护理与多学科团队合作。GD1和GD3的患者从幼儿期开始接受ERT治疗，当从青春期过渡到成年，面临抗拒治疗的挑战。这时要求心理健康专业人员进行干预，以避免疾病进展。许多GD3的患者具有足够的认知能力，需要采取充分和适当的干预措施，以解决他们对疾病负担的看法，并需要有效疗法和家庭支持。治疗方法的发展使可能死亡或出现严重问题的GD1和GD3患者存活到成年，并出现与年龄相关的合并症和并发症。为了解决这些问题，尤其是照顾儿童患者的医疗提供者，需要解决青少年和年轻人护理过度问题。随着儿童的成长，应将患者纳入自我护理过程中。正常发育的儿童，使其成年后可以自理，残疾青年可能需要更大帮助。随着患者成年，他们应该从儿科、父母监护下过渡到以患者为中心的医疗保健。青春期可能会破坏治疗依从性，患者可能拒绝服药、拒绝预约，疏于寻求解决问题或从事有害健康的行为。除了与患者合作以减轻治疗方案的负担外，医疗提供者还应提供促进患者自我管理的任务和过程，如确定医疗目标并处理好患者与医务人员之间的潜在分歧。过渡的核心要素包括评估过渡准备情况和制定过渡计划。这些通常在14~18岁之间执行，将患者和医务人员纳入一对一的管理。在过渡期还应对患者进行评估。护士或社会工作者的护理支持可以增加该过程成功的可能性。关于GD患者，特别是GD3患者的过渡情况评估很少，这些患者可能需要监护权等决策支持。GD1和GD3的患者面临着诸如青春期性行为、怀孕、婚姻、伴侣关系和组建家庭有关的各种问题。应该为所有性活跃的GD1和GD3的个体提供适当的健康和遗传咨询和检测。GD患者及其伴侣应获得健康和遗传咨询，以讨论其疾病和治疗的状态、复发风险，双方都需要完整的GBA1基因分型。如果GD1或GD3患者的伴侣不是GBA1变异等位基因的杂合子，则所有后代都将是突变型GBA1等位基因的携带者，并且终生罹患GBA1相关PD和/或LBD的发生风险增加。在杂合子儿童中，这种风险增加了4~10倍，而80岁时发生PD的普通人群约占10％。对于适龄生育女性，GD治疗将仅限于ERT（通过现有的基因治疗进行静脉ERT），禁止SRT疗法。疗法改变可能导致生活方式的改变，增加妊娠复杂性。另外，GD患者的怀孕和产后时间具有高风险性，尤其是那些没有接受常规治疗的女性。还需要对正在考虑怀孕的妇女进行咨询以及对怀孕妇女的护理。GD治疗花费很高。ERT成本很高，如果没有相应的医疗保险，患者可能无法负担。此外还有疾病管理、定期随访、GD并发症和合并症治疗等费用也随之而来。这些费用影响新生儿筛查GD，疾病的终生负担和生育决策。对于许多GD患者，由于地理位置、交通或支付能力的限制，获得医疗和治疗的机会受到严重限制。为了解决药品成本，《美国孤儿药法》和欧盟有关孤儿药的法规提供了规范。孤儿药在获得批准后的一段时间内获得部分市场专有权，可以以潜在药物及其相关知识产权组合担保的债券进行超大型融资，有助于药物研发。10.结论直面问题与挑战可以预见未来。过去的三十年中，医务工作者、患者及家属作为一个整体在GD治疗上经历了有益的变化，但挑战尚存。目前对GD内脏病变有较好疗法，也需要对骨骼和中枢神经系统受累开发治疗方法。缺乏对GBA1突变相关的CNS疾病过程的深入了解，这既是科学发展的巨大机会，也为长期评估新疗法的有效性带来巨大挑战。与GD1的ERT一样，治疗的局限性引起新发并发症会使我们沮丧，但是对于GD3甚至是GD2治疗有着重要的启发。像PD和LBD那样，从三十年前无法认知到如今成为常见诊断，基础和临床科学拥有触角，其探索范围将从罕见疾病扩展到常见的神经退行性疾病。这为多学科的临床医生和基础科学家探索提供了共同的机会，从而为患有这些致命性疾病的患者带来了互惠互利。目前形势是好的，应该扩大战果。作为科学家、临床医生和受影响家庭，尽力救治患者是我们的责任和特权，抓紧时间改善治疗方法，就可预见光明未来。参考文献GrabowskiGA,AntommariaAHM,KolodnyEH,MistryPK.Gaucherdisease:Basicandtranslationalscienceneedsformore