摘要：非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）近年来已成为慢性肝病的主要形式，主要临床病理表现为肝脏的胰岛素抵抗、脂堆积、氧化应激损伤、炎症反应和纤维化。NAFLD的发病机制尚不完全清楚，临床治疗缺乏有效药物。目前临床推荐的NAFLD治疗方案以改变生活习惯（包括饮食结构、作息时间和运动方式等）为主，以药物治疗（包括胰岛素增敏剂、抗氧化剂、调脂药、保肝抗炎药等）为辅。但西药因成分单一与靶点明确，对于NAFLD这种复杂的代谢性疾病，往往只能改善部分指标，也会产生一些不良反应（如血清转氨酶升高、肠胃不适和肝脏负担加重等）。中药治疗NAFLD有多靶点综合优势。从调血脂、抗氧化、抗炎、抗纤维化、改善胰岛素抵抗等方面，总结分析抗NAFLD复方中药、单味中药及其活性成分，对NAFLD的中医临床诊疗具有积极参考价值。
非酒精性脂肪肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）和遗传易感相关的代谢应激性肝损伤，其定义是超过5%的肝细胞在极少或没有饮酒的情况下发生脂肪变性。根据NAFLD指南，可根据肝组织是否发生炎症反应和纤维化，将NAFLD分成单纯性非酒精性脂肪肝（non-alcoholicfattyliver，NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）和NASH相关性肝硬化（hepaticcirrhosis，HC）[1]。
Day在年提出的“二次打击”是NAFLD发病机制的经典假说[2]。其中“初次打击”是患者产生IR引起肝细胞脂质堆积，导致肝脏对内外源损伤因子的敏感性增加，“二次打击”则是在初次打击的基础上，氧化应激、内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）和炎性细胞因子等共同作用导致肝细胞发生炎症、坏死或纤维化。虽然导致NAFLD的发病因素十分复杂，但其中最关键的因素还是IR。
由于“二次打击”学说无法解释NAFLD发生发展中的部分代谢障碍与分子机制，随着研究的深入，发现与NAFLD发生发展相关的致病因子非常多，这些致病因子间会互相影响和促进，对肝脏造成反复打击，因此“多次打击”学说逐渐被大家接受[3]。IR是NAFLD发展为NASH的重要因素，对脂*性、氧化应激和炎症级联激活的建立至关重要。IR会降低胰岛素对激素敏感性脂肪酶的抑制作用，使外周脂肪分解增加，血液游离脂肪酸含量和肝脏游离脂肪酸的摄取量上升；但肝脏线粒体对游离脂肪酸的氧化消耗速率有限，因此造成了游离脂肪酸在肝脏的蓄积。线粒体在氧化大量游离脂肪酸时会产生过量活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），造成肝脏的氧化应激紊乱，产生炎症、纤维化以及坏死等。而过多的游离脂肪酸、ROS和炎症因子也可以诱导IR的发生，对肝脏进行反复多次的打击，形成恶性循环[4]。研究发现几种脂质*素（如棕榈酸、溶血磷脂酰胆碱、神经酰胺、游离胆固醇等）的肝脏积累与IR有关[5]，能直接影响NASH的代谢环境，激活各种危险分子和先天免疫反应，招募各种炎症因子，导致肝细胞损伤[6-7]。除了IR外，营养过剩、代谢并发症、药物刺激和久坐等都可能导致脂质向肝脏转移，引起脂肪变性。而且NASH的发生与内脏脂肪过多、脂肪炎症、IR、高胰岛素血症、动脉粥样硬化和动脉高血压密切相关[8]。肠道通透性增加和肠道功能失调也会导致脂肪肝遭受促氧化剂和内*素诱导的损伤。遗传（如Patatin类磷脂酶结构域3多态性、2型糖尿病家族史等）和环境因素都对个体NASH易感性有明确影响[9]。
目前尚无针对NAFLD的理想治疗药物，临床推荐方案以改善生活方式（如改善饮食结构与作息时间，适当增加运动等）为主，以药物治疗（如胰岛素增敏剂、调脂药、抗氧化剂等）为辅。西药因其成分单一和靶点明确，对于NAFLD这种复杂的代谢性疾病，往往只能改善部分指标，也会产生一些不良反应（如血清转氨酶升高、肠胃不适和肝脏负担加重等）。近年来中药抗NAFLD的研究（包括降血脂、抗氧化、抗炎、抗纤维化、改善IR等方面）越来越深入。中药多靶点综合性治疗NAFLD可能是其好于西药的一个潜在优点[10]。
1复方中药及其作用机制
NAFLD是现代医学概念，中医多将其归属于“胁痛”“积聚”“痰浊”“肥气”“肝着”等范畴。常见的NAFLD证型有气滞血瘀证、痰瘀互结证、湿热内蕴证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证5种。因此中医治疗此病多以疏肝健脾、祛痰化浊、清热利湿、化瘀降浊为主[11]。
1.1疏肝健脾
杨钦河等[12]和韩莉等[13]发现疏肝健脾方可以通过抑制NASH大鼠原代肝细胞和kuffer细胞的IκB激酶β（IκBkinase-β，IKKβ）、核转录因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）p65mRNA和IKKβ、p-IKKβ、NF-κBp65蛋白来缓解NASH。
1.2祛痰化浊
二陈汤可以降低高脂饮食喂养NAFLD小鼠肝脏中促氧化酶细胞色素PE1（cytochromePE1，CYP2E1），并恢复肝脏组织中线粒体能量代谢，表明二陈汤可能通过改善氧化应激来防治NAFLD[14]。
1.3清热利湿
苓桂术甘汤以及其与茵陈蒿汤合方可以升高脂饲料喂养的NASH大鼠肝脏中核因子相关因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2）、醌氧化还原酶（quinoneoxidoreductase1，NQO1）、血红素加氧酶-1（hemeoxygenase-1，HO-1）蛋白和mRNA表达量，表明苓桂术甘汤以及其与茵陈蒿汤合方可能通过激活Nrf2/ARE信号通路，改善氧化应激，从而达到防治NASH的作用[15]；加味苓桂术甘汤能通过升高非酒精性脂肪肝大鼠肝脏组织中脂联素受体2（Adiponectinreceptor，AdipoR2）、过氧化物酶体增殖剂激活受体α（peroxisomeproliferators-activatedreceptors，PPARα）的表达改善肝脏脂肪变性[16]。
1.4化瘀降浊
扶正化瘀方可能是通过调节IκB激酶β（IκBkinase-β，IKKβ）/NF-κB和转化生长因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）/SMAD信号转导通路和氧化应激相关基因的表达来预防NASH和肝纤维化[17]。
2单味中药活性成分及其作用机制
临床上中药治疗NAFLD具有一定疗效。从用药频率上来看，防治NAFLD常见的中药一般都有活血化瘀、疏肝解郁、导滞通便、祛湿化痰、健脾养肝等作用，且大多数药物如何首乌、虎杖、绞股蓝、苦参、大*等分别归肝、胆、脾、胃、大肠经。实验研究也发现一些中药及其活性成分具有改善IR、调脂、抗炎、抗氧化等作用。将上述中药活性成分按照苷类、醌类、*酮类、三萜类、生物碱类、酚类和其他来介绍，见表1。
2.1苷类
2.1.1绞股蓝皂苷绞股蓝皂苷是绞股蓝的主要活性成分，研究证明其有调节血脂代谢、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗糖尿病、护肝等药理作用。绞股蓝皂苷可以降低2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝大鼠肝脏中的肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-a，TNF-α）、NF-κB的蛋白表达和PPARγ、CYPA1mRNA的表达[18]；绞股蓝皂苷还可以降低高脂饲料喂养的NASH大鼠肝脏中固醇调节元件结合蛋1c（SterolRegulatoryElementBindingProtein1c，SREBP-1c）、碳水化合物反应元件结合蛋白（Carbohydrateresponseelementbindingprotein，ChREBP）、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase，ACC）、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（stearoyl-CoAdesaturase1，SCD-1）、丙二酰辅酶A（malonylCoA）蛋白和mRNA水平，升高肉*碱棕榈酰转移酶（carnitinepalmitoyltransferase-1，CPT-1）蛋白和mRNA水平[19]，表明绞股蓝皂苷可能通过调节肝脏脂质代谢，改善氧化应激和炎症反应来治疗NAFLD。
2.1.2虫草素虫草素是一类核苷类抗生素，具有抗癌、抗菌、抗病*、抗炎、调节免疫和降糖调脂等多种药理活性，虫草素可以降低ob/ob小鼠NAFLD肝脏中脂质合成相关基因SREBP-1c、脂肪酸合酶（fattyacidsynthase，FAS）、3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoAreductase，HMGCR）的mRNA和炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β的mRNA表达量，表明虫草素对NAFLD的保护作用可能与其抑制脂质合成和炎症相关基因的表达有关[20]；虫草素还可通过调节蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路来促进自噬从而保护棕榈酸诱导的HepG2细胞的脂质堆积[21]。
2.1.3栀子苷栀子苷是栀子的主要活性成分，有保肝、利胆、调节血糖和抗炎等作用。栀子苷可以通过AMPK调节脂肪合成相关酶FAS、ACC、丙二酰辅酶A（Malonyl-CoA）的表达来调节肝脏中游离脂肪酸，改善大鼠的NAFLD[22]。
2.1.4龙胆苦苷龙胆苦苷是龙胆草中的一种环烯醚萜苷，其具有抗炎与抗氧化活性。龙胆苦苷可以上调高脂高糖饮食诱导的NAFLD大鼠肝脏中p-AMPKα和AMPKαmRNA的表达量，表明激活AMPKα可能是龙胆苦苷改善NAFLD的途径之一[23]。2.1.5芍药苷芍药苷是芍药的主要活性成分之一，是一类单萜糖苷类化合物，有抗自由基损伤、抗氧化、抗惊厥等多种作用。研究证明芍药苷可以提高高脂饮食诱导的NAFLD大鼠肝组织AMPK磷酸化水平，抑制脂质合成相关基因SREBP-1c、FASmRNA表达量[24]；对于高脂饮食诱导的NAFLD小鼠，芍药苷可以调节其肝脏脂质代谢相关基因SREBP-1c、FAS、ACC、PPARα、酰基辅酶A氧化酶（acyl-CoAoxidase，ACOX）、CPT-1α，抑制胆固醇合成相关基因HMGCR、低密度脂蛋白受体（low-densitylipoproteinreceptor，LDLR），胆固醇输出相关基因PPARγ、肝X受体（liverXreceptor，LXR-α）、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白A-1（ATP