妇产乳腺星期四
ObGynTHURSDAY
EPISODE69
FDAPARP抑制剂成为晚期卵巢癌的一线治疗方案
LANCET乳腺癌1周与3周放疗方案的5年疗效比较
AmJObGyn双胎妊娠早期阴道孕酮预防自发性早产的疗效
Blood妊娠和产后血栓性微血管病的处理
Nature转录因子诱导多潜能干细胞转化为卵母样细胞
奥拉帕尼（Olaparib）
奥拉帕尼（Olaparib）是一种聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，也作用于BRCA1或BRCA2突变，年上市，主要用于卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的治疗，年5月被FDA批准用于治疗同源重组修复（HRR）基因突变的、去势治疗抵抗的前列腺癌，《07期泌尿肾内星期二》的新药研发版块已介绍过了；年12月，FDA批准用于BRCA基因突变的晚期胰腺癌的一线维持治疗，《63期消化肝胆星期三》的新药研发版块已经介绍过了。
年5月，被FDA批准用于同源重组缺陷（HRD）变异的、晚期卵巢癌的一线治疗，此处HRD阳性状态指有害BRCA基因突变和/或基因组不稳定。
《SOLO1研究的中国队列：奥拉帕尼作为新诊断的、BRCA1和/或BRCA2突变的、晚期卵巢癌的维持治疗的疗效》GyneocologicalOncology，年1月(1)
在SOLO1研究中，纳入新诊断的、BRCA1和/或BRCA2突变的、晚期卵巢癌患者，在铂类化疗后达到完全或部分缓解后，随机给予安慰剂或奥拉帕尼mgbid维持治疗。奥拉帕尼维持治疗可显著晚期卵巢癌患者的无进展生存，分别为未达到和13.8个月，风险比0.30。这项中国队列，调查了奥拉帕尼维持治疗在中国人群中的有效性和安全性。在64名随机的患者中，44名接受奥拉帕尼，20名接受安慰剂。与安慰剂相比，奥拉帕尼降低了54%的疾病进展或死亡风险（风险比0.46）；显著的延长了无进展生存期，分别为未达到和9.3个月)。奥拉帕尼组最常见的不良事件是恶心、贫血和白细胞减少。
结论：SOLO1研究中国队列的结果，支持奥拉帕尼作为维持治疗用于中国新诊断的、BRCA突变的、晚期卵巢癌患者。
乳腺癌放疗
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因。辅助放疗旨在根除保乳术后或乳房切除术后的残余肿瘤病灶，以降低局部区域复发风险，改善乳腺癌相关生存率和总生存率。
接受保乳术的女性给予全乳房放疗（whole-breastradiationtherapy，WBRT），包括新辅助治疗后完全缓解的患者：常规方案1.8-2Gy/d，4.5-5周，总剂量45-50Gy；大分割方案（hypofractionatedradiotherapy，HFRT）每日剂量更大，15-16次，总剂量40-42.5Gy；加速部分乳腺照射方案（acceleratedpartialbreastirradiation，APBI）=近距离+术中+外照射。若保乳术时经前哨淋巴结活检发现淋巴结转移，可以通过腋淋巴结清扫术和区域淋巴结放疗（锁骨上、下淋巴结和腋淋巴结）进行治疗，但需权衡利弊。通常建议淋巴结受累3个的、原发瘤分级T3-T4的、或T2期合并高危特诊的患者进行区域淋巴结放疗。接受乳房切除术的女性给予乳房切除术后放疗（postmastectomyradiationtherapy，PMRT），包括胸壁和区域、锁骨上、锁骨下淋巴结。
乳腺癌方面的前沿医学内容，我曾在《29期妇产乳腺星期四》的“临床实践”版块介绍过，有兴趣可以重复收听。
《FAST-Forward研究：乳腺癌1周与3周放疗方案的5年疗效和正常组织反应的比较》Lancet，年5月(2)
研究旨在确定1周内实施的5分割放疗方案，与国际标准的15分割放疗方案一样安全有效。这项多中心、第三期、随机、非劣效试验，纳入保乳手术或乳房切除术后、18岁以上的、浸润性乳腺癌患者共人，随机分配到的40Gy15分式放疗持续3周，或27Gy5分式放疗持续1周，或26Gy5分式持续1周，随访71.5个月后，与标准放疗40Gy组相比，27Gy和26Gy组的同侧乳腺肿瘤复发的风险分别为0·86和0·67。5年后，三组中分别有9·9%、15·4%11·9%的患者报告中重度乳房或胸壁正常组织的不良反应。
结论：在局部肿瘤控制的疗效上，26Gy5分式1周放疗方案不劣于标准的40Gy15分式3周放疗；并且对正常组织的反应也是安全的。
《TARGIT-A研究：早期乳腺癌肿瘤切除术中单剂量靶向放疗的长期生存和局部控制结果》BMJ，年8月(3)
研究目的探讨术中放疗能否有效替代早期乳腺癌术后全乳外照射放疗。这个前瞻性，开放标签，随机对照临床试验中，纳入名、≥45岁的、浸润性导管癌患者，乳房肿瘤切除术前随机选择术中靶向放疗或外照射放射疗法。5年随访，术中靶向放疗不亚于外照射放疗，两组的局部复发风险为2.11%和0.95%（无统计学差异）。在第一个5年的随访中，术中靶向放疗组局部复发多13例，但死亡病例少14例。长期随访（平均8.6年，最长18.90年）中，两组的局部复发、无乳腺切除死亡率、无疾病生存率、总体生存率和乳腺癌死亡率均无统计学差异（P=0.28，P=0.74，P=0.30，P=0.13和P=0.54）。术中靶向放疗组中，其他原因造成的死亡率显著降低（风险比0.59，P=0.)。
结论：对于早期乳腺癌患者，在肿瘤切除术中使用靶向放疗是一种有效的、替代外照射放疗的方法。
《随机对照研究：保乳手术后大分割放疗与传统分割放疗在中国患者中的比较》JournalofClinicalOncology，年12月(4)
在亚洲人群中，还没有随机试验比较过保乳手术后的大分割放疗（HFRT）与传统分割放疗（CFRT）。本研究的目的是确定3.5周的大分割方案是否优于中国标准的6周分割方案。来自中国4家机构接受过保乳手术且患有T1-2N0-3期、浸润性乳腺癌的患者参加了本研究，共例患者，被随机分配至传统方案组（总剂量50Gy，分25次）或大分割方案组（总剂量43.5Gy，分15次）。中位随访时间为73.5个月，累计局部复发率大分割组为1.2%，传统分割组为2.0%（风险比0.62，P=0.）。大分割组的2-3级急性皮肤不良反应低于常规分割组（P=0.），其他急性和晚期不良反应没有显著差异。
结论：保乳手术后大分割放疗与常规分割放疗在中国患者中相比，疗效和不良反应均相似。
《DBCGHYPO研究：早期乳腺癌或原位导管癌患者中，大分割放疗与传统分割放疗的比较》JournalofClinicalOncology，年12月(5)
考虑到大分割放疗早期乳腺癌的不良结局，从年开始，丹麦乳腺癌组就一直建议采用25次、总量50Gy的传统治疗方案。DBCGHYPO研究旨在确定一个15次、40Gy的大分割方案与传统方案相比，是否会增加3年后、乳房硬结的发生率。例、40岁的、接受手术后、淋巴结阴性的、乳腺癌或导管原位癌被随机分配到25次、50Gy组，或15次、40Gy组。3年乳房硬结的发生率，在50Gy传统分割组为11.8%，而40Gy大分割组为9.0%（P=0.07）。全身治疗和放射治疗不会增加硬结的风险。40Gy大分割组中，毛细血管扩张、色素沉着、疤痕外观、水肿和疼痛发生率较低，美容结果和患者对乳房外观的满意度较高。9年局部复发风险，50Gy传统分割组为3.3%，40Gy大分割组3.0%。9年总生存率两组相似，均为93.4%。放射相关心脏和肺部疾病的发生是罕见的，不受分割方案的影响。
结论：淋巴结阴性乳腺癌或乳腺导管癌的治疗中，适度分割放疗不会导致更多的乳房硬化。其他正常的组织影响是很小的，与40Gy组的相似或更少。9年的局部复发风险很低。
《多中心队列研究的亚组分析：改善患者对乳房放疗急性不良反应的症状》JournalofClinicalOncology，年12月(6)
了解全乳放疗后的急性不良反应，对告知患者、指导治疗决定和针对性的支持性护理很重要。研究前瞻性的收集了名患者的数据，多变量模型确定了急性不良反应的特征：（1）乳房疼痛，（2）乳房瘙痒、刺痛/灼烧、肿胀或疼痛，以及（3）完成全乳房放疗后7天内的疲劳。
中重度乳房疼痛的比例，在大分割组为28.9%，传统分割放疗组为45.7%。至少有一种乳房症状的比例，大分割组为41.3%，传统分割组为60.7%。严重疲劳发生率，在大分割组为19.0%，传统分割组为27.3%。大分割放疗后乳房疼痛的预测因素包括：年龄小、BMI高、黑人、吸烟、乳房体积较大、未化疗、接受强化治疗和在非教学中心接受治疗。接受传统分割放疗后乳房疼痛的预测因素包括：年龄小、BMI高、黑人、糖尿病、吸烟和乳房体积大。
结论：在这个庞大的观察队列中，放疗后乳房疼痛的发生率与放疗方案以及多个因素相关，这可以用于指导放疗后护理。
预防早产的干预措施
预防早产的干预措施包括：（1）尽管大多数医生建议患者卧床休息，但是卧床休息仅改善子宫胎盘血流，没有证据表明可以降低早产发生率；（2）*体酮虽然被广泛使用，但是不是灵丹妙药，可能获益的人群有既往有单胎妊娠自发性早产史的女性和本次妊娠宫颈短的女性；（3）对于宫颈短、补充*体酮后仍短的，需行宫颈环扎术；（4）对于多胎妊娠，使用*体酮、子宫托、宫颈环扎术以及卧床。
如果对早产方面的内容感兴趣，可以点击链接收听《19期妇产乳腺星期四》节目的“临床实践”版块。
《PRESERVE-1研究：重组抗凝血酶在治疗早产、子痫前期的安全性和有效性的前瞻性研究》AmericanJournalofObstetricsandGynecology，年8月(7)
抗凝血酶具有抗炎和抗凝的特性，因此可能对以内皮功能障碍、炎症和凝血系统激活为特征的早产、先兆子痫有治疗作用。这个多中心、双盲、安慰剂对照试验中，纳入单胎妊娠、早发或在23+0至30+7周发生子痫前期的、共名孕妇入组。除标准治疗外，患者随机接受重组抗凝血酶mg负载剂量，然后持续输注mg/24小时，或者安慰剂输注，直至分娩。两组间，入选时平均孕周无差异，直至生产前增加的天数也没有差异。两组在新生儿综合发病率评分、或产妇并发症方面无差异。在这项研究中没有发现重组抗凝血酶相关的安全问题。
结论：重组抗凝血酶治疗未能预防先兆子痫患者的早产；也没有改善新生儿或产妇结局。
《荟萃分析：无症状的高危产妇使用子宫托预防早产的研究》AmericanJournalofObstetricsandGynecology，年8月(8)
研究的目的是评价无症状高危孕妇使用子宫托预防早产、及不良围产期结局的有效性和安全性。荟萃分析共纳入12项研究（名妇女和名胎儿）。总的来说，子宫托组和无子宫托组，在28周前早产、32周前早产、37周前早产，以及大多数不良妊娠、产妇和围产期并发症方面没有观察到显著差异。但是，子宫托组的阴道分泌物明显多于无子宫托组和阴道孕激素组（相对风险约为2.20）。
结论：对于宫颈短的单胎或双胎妊娠，证据并不支持使用子宫托预防早产。
《随机对照研究：双胎妊娠早期阴道孕酮与安慰剂在预防自发性早产方面的比较》AmericanJournalofObstetricsandGynecology，年8月(9)
怀双胞胎的妇女中，自发早产的比率是单胎妇女的10倍。既往有6项对非选择性双胎妊娠的研究中，孕中期阴道孕酮给药对早产的发生率没有显著影响，这可能与剂量不足、治疗开始太迟有关。这项随机、安慰剂对照、双盲试验，旨在研究11-14周开始、阴道孕酮mgqd是否可以减少双胎妊娠的早产风险。研究招募了名女性。在孕酮组和安慰剂组，分别有10.4%和8.2%的女性在24+0至33+6周之间发生早产（p=0.17）。进一步分析发现，孕酮组子宫颈长度≥30mm的女性早产几率升高（风险比1.61），对宫颈长度30mm的女性早产的几率降低（风险比0.56）。孕酮组，31+6周前流产或自发早产的风险减少（风险比为0.23)。在死产或新生儿死亡、新生儿并发症、新生儿治疗和胎儿生长不良方面，两个治疗组之间没有明显差异。
结论：双胎妊娠早期，阴道孕酮治疗可能降低宫颈长度30mm的孕妇流产或早产的风险；但宫颈长度≥30mm的孕妇可能有害。
《开放标签、随机对照研究：环扎术预防双胎妊娠的早产几率》AmericanJournalofObstetricsandGynecology，年12月(10)
妊娠中期宫颈扩张的、双胎妊娠妇女的、妊娠失败和早产的风险增加，目前还没有有效的治疗方法来预防这类妇女的早产。本研究旨在确定环扎术是否能降低妊娠24周前、诊断为双胎妊娠和无症状宫颈扩张的妇女的早产发生率。研究纳入妊娠16～23周、宫颈无症状扩张1-5cm的、双胎妊娠的妇女，共30名，进行多中心、平行组、开放标签、随机对照试验。随机分为环扎组和无环扎组。两组产妇人口统计数据没有显著差异。所有妇女均接受消炎痛和抗生素治疗。环扎组与未环扎组相比，早产发生率明显降低：早产分别为64.7%和%（早产风险比0.65）；妊娠28周内早产分别为41%和84%（风险比0.49）；妊娠24周内早产分别为30%和84%（风险比0.35）。分娩时平均胎龄分别为29.05周和22.5周（P0.01）。从诊断宫颈扩张到分娩的平均间隔时间分别为8.3周和2.9周（P=0.02）。与无环扎组相比，环扎组的围产期死亡率也显著降低，分别为17.6%和77%（风险比0.22）。
结论：双胎妊娠合并妊娠24周前无症状宫颈扩张的妇女，环扎、消炎痛和抗生素联合应用可显著降低所有孕龄的早产。最重要的是，在该人群中，环扎使28周前早产风险降低50%。
血液科产科
《国际工作组的报告：妊娠和产后血栓性微血管病的处理》Blood，年11月(11)
血栓性微血管病（TMA）是伴有血小板减少、机械性溶血和器官损伤（肾、脑、心脏）的内皮损伤综合征。上述情况可见于妊娠期间，需要紧急治疗。国际性多学科专家组发布了妊娠期TMA诊疗指南，其中包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和妊娠相关溶血性尿*症综合征（p-HUS）。关键建议：
（1）出现以下情况时应怀疑妊娠期血栓性微血管病：血小板减少（＜×10^9/L）；急性肾损伤（在TTP中不太常见）；血红蛋白＜10g/dL；乳酸脱氢酶1.5xULN；直接抗球蛋白试验结果呈阴性；血涂片有机械性溶血。
（2）TTP可出现在妊娠中期或晚期，确诊TTP非常重要，因为血浆置换可能挽救生命。虽然ADAMTS13活性在正常妊娠、先兆子痫以及溶血、肝酶升高和血小板减少（HELLP）综合征时会降低，但活性水平＜20%提示TTP。患遗传性TTP的女性的未来妊娠复发TTP的风险是%，需要预防性输入血浆。
（3）妊娠相关溶血性尿*症综合征可以出现在妊娠期，也可以出现在产后，是种排除性诊断；应用依库珠单抗可改善结局；孕妇可能需要调整剂量，用药持续时间尚无定论。
（4）紧急处置措施一般包括血浆置换，特别是对于发生危及生命的神经系统并发症、心脏并发症、或者严重血小板减少（＜30×10^9/L）的患者；只有确诊为TTP才可继续实施血浆置换。
转录因子诱导多潜能干细胞转化为卵母样细胞
《基础研究：转录因子诱导多潜能干细胞转化为卵母样细胞》Nature，年12月(12)
在女性生殖系发育过程中，卵母细胞成为一种高度特化的细胞类型。卵母细胞的生长是在原始卵泡向初级卵泡过渡时被触发的，并伴随着基因表达的动态变化，但控制卵母细胞生长的基因调控网络仍是未知的。来自日本九州大学的研究人员，确定了一组足以触发卵母细胞生长的转录因子。通过体外小鼠卵母细胞发育系统对基因表达变化的研究和功能筛选，研究人员发现了8个转录因子，每个转录因子对原始卵泡向初级卵泡的转变都是至关重要的。这8种转录因子为：Figla、Sohlh1、Lhx8、Nobox、Stat3、Tbpl2、Dynll1以及Sub1，并且，这些转录因子的编码基因的表达是相互影响的。推测的转录网络表明，Lhx8、Sohlh1、Nobox和Tbpl2形成了一个核心网络，而Stat3、Dynll1、Sub1和Figla则是紧密连接。紧接着，研究团队诱导这8个转录因子在小鼠多潜能干细胞中表达，以此测试它们是否足以驱动卵母细胞生长。研究人员发现，这些转录因子的强制表达能迅速地将多潜能干细胞转化为卵母细胞样细胞。更重要的是，虽然这些卵母样细胞没有进行减数分裂，但能够受精，并可以分裂到胚胎发育的8细胞阶段。然而，超过这一阶段的进一步发育还是会受到影响。
结论：这些转录因子的强制表达迅速将多潜能干细胞转化为类卵细胞，能够胜任受精和随后的卵裂。这些转录因子诱导的卵母样细胞形成过程中没有原始生殖细胞的特异性修饰、表观遗传重编程或减数分裂，表明卵母细胞的生长和谱系特异性的DNA甲基化与原始生殖细胞的表观遗传重编程是分离的。本研究鉴定了一组协调卵母细胞生长的转录因子，并为卵母细胞的再生生物学和医学提供了一种替代来源。
参考文献
1. WuL,ZhuJ,YinR,WuX,LouG,WangJ,etal.OlaparibmaintenancetherapyinpatientswithnewlydiagnosedadvancedovariancancerandaBRCA1and/orBRCA2mutation:SOLO1Chinacohort.GynecolOncol.;(1):-81.
2. MurrayBruntA,HavilandJS,WheatleyDA,SydenhamMA,AlhassoA,BloomfieldDJ,etal.Hypofractionatedbreastradiotherapyfor1weekversus3weeks(FAST-Forward):5-yearefficacyandlatenormaltissueeffectsresultsfromamulticentre,non-inferiority,randomised,phase3trial.Lancet.;():-26.
3. VaidyaJS,BulsaraM,BaumM,WenzF,MassarutS,PigorschS,etal.Longtermsurvivalandlocalcontrolout