一个*疸近2年的患者
初次看到周先生时，他眉头紧皱、言语焦虑，反复强调自己已经口服激素、保肝药物1年半了，还是*疸，不断重复着「我到底怎么了......」患者基本情况1.现病史两年前患者查体发现胆红素增高，间接胆红素为主（具体不详）。医院就诊多次，反复检查血常规、肝功、腹部彩超，除了间接胆红素高其他均无异常，期间给予或激素、保肝药物治疗后复查间接胆红素仍不降。为进一步治疗就诊我院。既往体健，无乙肝病史，无疫区接触史。2.查体皮肤轻度*染，巩膜*染，余无异常。3.初步诊断*疸原因待查，溶血性*疸？当我接诊周先生时，也有点发蒙，但基本思路还在。患者既往体健，以间接胆红素升高为主就诊，就从间接胆红素为突破口：首先需要清楚胆红素来源、分类及代谢。「1.胆红素来源及代谢」胆红素是由含铁卟啉在体内代谢产生（卟啉：是一类由四个吡咯类亚基的α-碳原子通过次甲基桥(=CH-)互联而形成的大分子杂环化合物。其母体化合物为卟吩（porphin，C20H14N4），有取代基的卟吩即称为卟啉。如与镁配含有二氢卟吩位结构的叶绿素以及与铁配位的血红素，体内含铁卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶及细胞色素等。血红素与胆红素有什么关系？80%～85%的胆红素来自衰老的红细胞崩解。（红细胞主要成分为血红蛋白，血红蛋白是由4个亚基组成的结构，每个肽链可结合1个血红素形成1个亚基，每个肽链就是1个珠蛋白。肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞系统将衰老的和异常的红细胞吞噬，分解血红蛋白，分解的血红蛋白生成和释放游离血红素，血红素在血红素加氧酶的作用下转化成胆绿素，再经过还原酶作用下变成胆红素。图源：《生物化学与分子生物学》第8版教材，P这种胆红素是非结合性的（未与葡萄糖醛酸等结合），也因为不能直接与重氮化试剂反应，又称为间接胆红素。间接胆红素在运输至肝脏中与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素（直接胆红素）。以下为经典的胆红素代谢过程图：图源：《诊断学》第8版教材，P37
知道胆红素代谢原理后，我们再来分析胆红素升高都有哪些原因。「2.胆红素升高原因」间接胆红素升高为主a.生成过多：红细胞破坏过多（溶血、输血血型不合、恶性疟疾）；b.肝摄取异常：肝损害（病*性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎等）、吉尔伯特综合征等；c.肝内葡萄糖醛酸结合系统不成熟：婴儿生理性*疸、哺乳性*疸等；还有一些少见的比如剧烈运动、妊娠等直接胆红素升高为主肝脏疾病：产生的直接胆红素释放至外周血；胆道系统梗阻不能排出胆红素（胆道结石、肝癌、胰头癌等）两者均升高明显肝损害严重，导致肝脏合成间接胆红素能力降低、合成的直接胆红素直接释放入血「3.终于确诊」该患者间接胆红素升高为主，下一步则需要寻找间接胆红素升高的原因。完善检查血常规：正常。肝功：AST23.6umol/L，ALT26.2umol/L,IBIL（间接胆红素）87.9umol/L（↑），TBIL（总胆红素）97.6umol/L（↑），LDH.9U/L。溶血指标：库姆实验、酸溶血试验、血红蛋白A2测定、血浆游离血红蛋白测定等均无明显异常，PNH克隆、贫血四项、抗核抗体谱、乙肝五项、丙肝抗体均阴性，腹部彩超无异常。点击查看大图图源：作者提供那能否排除最常见引起间接胆红素升高的溶血性*疸呢？看一下溶血的诊断依据：红细胞破坏的直接证据红细胞破坏的间接证据间接胆红素增加尿胆原升高血浆结合组蛋白降低血浆游离血红蛋白升高血红蛋白尿尿含铁血*素阳性乳酸脱氢酶升高红细胞寿命缩短（不大适用）网织红细胞计数升高外周血图片可见有核红细胞、嗜多色红细胞骨髓红系增生活跃根据指标，患者可以排除溶血性*疸，结合其他指标也可以排除肝损害、药物等导致的*疸。于是猜测患者患有吉尔伯特综合征，进一步完善检查，发现患者有吉尔伯特综合征UGT1A1基因。患者最终诊断：吉尔伯特综合征。「4.何为吉尔伯特综合征」吉尔伯特综合征比较少见，具有家族性（与遗传有关，为常染色体显性遗传）。目前认为其发病机理主要是肝内胆红素结合异常。在人群中基因频率约占2%～5%，此病在人群中的发病率并不低，但国内文献报道较少。本征于年由Gilbert首先报告，又称特发性非结合性高胆红素血征，是体质性*胆中最常见的一种。本病常被误诊为急性病*性肝炎、其它慢性肝病或胆囊疾患、溶血性疾病等。临床报告不多，多见于青年男性，常由疲劳、情绪激动、饥饿、感染、发热、手术、酗酒等诱发或加重。吉尔伯特综合征诊断依据1、慢性间隙性*疸，有家族病史，全身情况良好，亦无消化道障碍症状。发作期可有乏力、易疲劳及消化道症状。2、体检除轻度*疸之外,无其它异常体征。3、实验室检查除外溶血性、肝细胞性及阻塞性*疸。4、服用酶诱导剂苯巴比妥2周,血清胆红素显著下降。5、低热卡试验kcal/d2~3天，血清胆红素浓度较试验前增加至少1倍以上，对本病有诊断价值。本文病例中患者排除了常见病因后直接检查基因，明确诊断。（注：如果用「药物间接诊断」，让患者先服用药物一段时间后再去复查胆红素是否下降，不如基因检测直观、方便。）
本病预后良好。据报道该病人的寿命可与正常人一样，临床医师应帮助患者解除不必要的思想负担。但该病患者成年后应避免与同样患有该病的异性婚配。本文病例中患者胆红素轻度升高，可不予治疗。「5.作者有话说」今日病例中患者*疸反复近2年，但一直被误诊，主要原因为患者所患疾病为罕见病，但认真分析一下就能发现，其实质就是胆红素升高的诊断及鉴别诊断，抓住主线，罕见病也能被诊断出来。策划：陈小北投稿邮箱：chenhongdxy.cn投稿3（临床助教）题图：站酷海洛[1]AcaseofGilbertsyndromecausedbyUGT1A1gene