慢性淋巴细胞白血病（简称“慢淋”）是一种惰性的血液系统恶性肿瘤，在西方国家好发于老年人。中位发病年龄在70岁左右。面对这样一个临床相对惰性、发病年龄偏高的血液病，我们在初诊初治的时候应该如何处置呢？并且，当前进入所谓的“Chemo-free”时代，那么我们又该如何用好这些武器呢？我认为，慢淋无论是从诊断到治疗，全程管理都需要一个“精准”二字。
诊断的精准化
慢淋的诊断主要是通过外周血单克隆B淋巴细胞计数5*，加上典型的免疫表型进行诊断。慢淋的典型免疫表型是CD5+、CD19+、CD23+、FMC7阴性，sIg弱表达。当患者符合以上两条时，无需骨穿即可作出诊断。然而，慢淋的诊断远远不能仅仅满足于此，当前医学进入所谓的精准医疗时代，我们必须做出更加精准的诊断。那么，什么是慢淋的精准诊断呢？
首先是进行精准分期
年Rai分期及年Binet分期自Blood杂志和Cancer杂志发表以来沿用至今，仍然在指导临床实践。这两个分期系统反映的主要是肿瘤负荷大小以及淋巴细胞慢性增殖造成的对正常造血的干扰。它通过临床上非常容易获得的数据，从不同的维度反应了慢淋的主要临床特点，如淋巴细胞计数、淋巴结数目及大小，以及肝脾有无肿大等内容，特别是有无造成贫血及血小板减少的临床后果。具体详见下表：
精准的分子分型，这点更加重要
研究表明，分子分型在慢淋的诊断中非常重要，通过检测有无TP53基因以及IGHV（免疫球蛋白重链可变区）是否有突变，整合到上述的Rai分期及Binet分期，结合患者的年龄、β2-MG水平，形成了CLL-IPI系统。IPI积分越高，预后越差。例如，7-10分的极高危组5年生存率仅23%左右，而0-1分的低危组5年生存率则在93%以上，可以预计的是这组患者是能够长期存活的。分析该表可以看到，TP53是否突变是影响到预后的主要危险因素，其次是IGHV是否有突变。IGHV突变型的患者预后较好，而未突变型的患者预后则较差。研究还表明，11号染色体的异常也影响着慢淋的预后，是慢淋预后差的标志，del(11q)约见于20%的慢淋患者；而del(11p)意味着对单药氟达拉滨及苯丁酸氮芥的疗效差。
治疗的精准化
精准诊断的目的是为了精准治疗。与其他疾病有所不同的是，即使诊断了慢淋，我们也应该特别注意到患者是否具有治疗指征。中国慢淋指南以及国际慢淋工作组均强调了慢淋的治疗应当在具有以下指征之一时才开始进行：
进行性骨髓衰竭的证据，表现为血红蛋白、血小板和（或）进行性减少。
巨脾如左肋缘下6cm或进行性或有症状的脾肿大
巨块性淋巴结肿大，最长直径＞10cm或进行性或有症状的淋巴结肿大。
进行性淋巴细胞数目增加，如2个月内增加50%或淋巴细胞倍增时间（LDT）6个月，当初始淋巴细胞计数30*，不能单纯凭LDT作为治疗指征。
淋巴细胞计数*，或存在白细胞淤滞的症状。
自身免疫性溶血性贫血或者血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳时。
至少存在下列一种疾病相关症状：在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；严重疲乏；无感染证据发热＞38℃、≥2周，无感染证据，夜间盗汗1月。
从上述这几条指征来看，实际上也是在治疗进行精准评估，目的是识别出需要治疗的慢淋患者，从而有利于满足患者的临床需要，同时又能避免不必要的治疗。
治疗的精准化还体现在药物选择的精准化。对照最新的美国NCCN指南，无论是年轻还是老年人，无论是体质虚弱还是一般状况好的患者，也不论是是否合并有TP53突变及IGHV突变，一线选择都是BTK抑制剂。BTK抑制剂伊布替尼真的就是“赢者通吃”吗？如果回到我国的临床实际情况，对于一个年轻的低危患者难道需要终生服用伊布替尼吗？有没有可能达到完全缓解或者是微小残留病灶（MRD）阴性后停止治疗，给患者一个“timefreetreat?”呢?FCR对比IR的E研究表明，使用FCR组的3年总生存（OS）率可达92%，重要的是FCR组满足了患者停止治疗、达到了“timefreetreat”的目标。特别是对于慢淋这样一个慢性病来说，更加需要结合患者的实际状况、治疗意愿以及经济状况等因素。因此，中国版慢淋指南也将FCR作为I类推荐，其目的无非是以有限的疗程换取更多的无治疗时间，减少患者的治疗负担。同时，研究表明对于这类低危患者，复发后再给予BTK抑制剂治疗，无进展生存（PFS）和OS都可以获益。因此，在低危患者中延期使用BTK抑制剂治疗同样体现了精准治疗的思想。当然，高危患者或年老体弱患者的一线治疗选择仍推荐以BTK抑制剂为主的方案。
疗效评估的精准化
治疗的过程中总是要“回头看”，这个过程就是评估疗效。选择什么样的指标、需要达到什么样的标准、在什么时间节点进行评价都是一个科学的过程。就慢淋而言，需要选择的指标有两大类：一是反应肿瘤负荷下降的程度，一个是反应造血受累的恢复程度。疗效标准分为完全缓解（CR）、部分缓解(PR)、稳定（SD）、进展（PD）4个层次，具体详见下表：
那么，该在什么时候作疗效评价呢？
目前国内外指南一致推荐在慢淋的治疗过程中进行疗效评估。诱导治疗通常是6个周期左右，因此指南推荐在3～4个周期时进行中期疗效评估，至少在化疗或者化学免疫治疗结束后2个月时进行疗效评估，以便能够让药物充分发挥疗效。
总之，慢淋是一个特殊的疾病，慢淋患者又是一个特殊群体，需要在遵循指南、讲究证据的基础上进行规范化治疗。首先是精准诊断、精准分期，然后在预后分层指导下进行精细的个体化治疗；动态观察评估疗效，及时作出治疗调整。这样才能保证患者在最大程度获益的基础上尽量避免药物的不良反应。
参考文献[1]NCCN临床实践指南:慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（.V4）
[2]中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（年版）
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