第二章自身免疫性疾病
自身免疫（autoimmunity）：正常生理活动、具有生理意义、本质为免疫应答
在免疫耐受的状态下，一定量的自身反应性T细胞和自身抗体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，这有利于协助机体清除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身稳定具有重要的生理意义；自身免疫是机体免疫系统对自身成分产生免疫应答的能力，正常情况下不会对机体造成伤害。
自身免疫性疾病（autoimmunedisease，AD）：病理性、疾病状态、本质为免疫应答
自身免疫性疾病是指机体对自身成分产生免疫应答所导致的疾病状态；人体对外来抗原免疫应答的结局通常是外来抗原的清除；在对自身细胞或组织抗原发生免疫应答时，机体的免疫系统不能或不易清除自身细胞或细胞间的成分，而是持续不断地对其进行免疫攻击，最终引起自身免疫性疾病。
1.患者体内可检测到自身抗体（autoimmuneantibody）和/或自身反应性T淋巴细胞
2.自身抗体和（或）自身反应性T淋巴细胞介导对自身细胞或组织成分的获得性免疫应答，造成损伤或功能障碍
3.病情的转归与自身免疫反应的强度密切相关
4.反复发作，慢性迁延
5.易伴发其它自身免疫性疾病
1.器官特异性：病变局限于某一特定器官，由对器官特异性抗原的免疫应答所引起
2.器官非特异性：又称全身性或系统性，病变多见于多种器官和组织
1.天然自身抗体
健康人和动物的血清中含有多种自身抗原特异性的天然自身抗体，多为IgM类，与自身抗原的亲和力较低，但具有广泛的交叉反应性。
2.病理性自身抗体
病理性自身抗体是受抗原刺激生成的，多为IgG类，特异性强，与自身抗原的亲和力较高，可引起自身免疫病。
1.抗体介导的细胞*作用：自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症
（1）CDC
（2）ADCC
（3）Mφ吞噬
（4）嗜中性粒细胞的破坏作用
2.抗体刺激靶细胞：Graves病
抗体与细胞表面的受体结合，过度刺激器官的功能。
3.抗体的中和作用：重症肌无力（抗乙酰胆碱受体抗体）、Ⅰ型糖尿病（抗胰岛素受体抗体）
抗体与体内的抗原物质或受体结合，使其灭活并丧失功能，从而出现相应的病症。
4.抗体与抗原结合形成免疫复合物后的损伤作用：系统性红斑狼疮
自身抗体与游离抗原结合形成免疫复合物，在一定条件下可沉积于全身或局部血管壁基底膜、滑液囊及组织间隙，在局部激活补体，引起局部炎症反应。
5.通过补体系统活化炎症链锁反应，干扰可溶性分子或免疫细胞的生理功能
在自身免疫性溶血性贫血中，免疫球蛋白结合于红细胞膜表面，导致红细胞被吞噬、裂解。
肺肾综合征：以肺出血及肾小球肾炎为特征，发病机制是自身抗体结合了基底膜Ⅳ型胶原的α3链，导致补体、中性粒细胞在局部聚集、活化，造成组织损伤。
SLE肾损伤：发病机制是免疫复合物沉积于肾小球，活化补体链锁反应。
一、T细胞在胸腺内的阳性选择和阴性选择
1.阳性选择：赋予成熟T细胞MHC限制性
在胸腺皮质中，CD4+CD8+双阳性（DP）T细胞的TCR能与胸腺基质细胞表面的MHCⅠ/Ⅱ类分子-抗原肽结合，具有适当亲和力的DP细胞可分化为单阳性（SP）T细胞；其中，与Ⅰ类分子结合的DP细胞可分化为CD8+T细胞（SP），与Ⅱ类分子结合的DP细胞可分化为CD4+T细胞（SP），不能与MHC-抗原肽结合或亲和力过高的DP细胞则会发生凋亡，即克隆清除。
2.阴性选择：赋予成熟T细胞自身免疫耐受的特性
经历过阳性选择的SP细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还须经历阴性选择；凡是能识别自身抗原-MHC复合物且具有高亲和力的SP细胞则会发生凋亡，即克隆清除；阴性选择的实质是清除自身反应性T细胞，是T细胞获得中枢耐受的主要机制。
二、T细胞与自身免疫病
自身抗原特异性T细胞长期潜伏于健康个体的体内，在一定条件下可激活自身反应性T细胞；自身反应性T细胞的活化是自身免疫病产生的必要条件，致敏的T淋巴细胞直接参与自身免疫病；自身反应性T细胞在体内受到一系列负反馈调控机制的控制；自身免疫应答的持续发展及最终导致的组织损伤有赖于多个因素的共同参与。
一、免疫学因素
1.自身免疫应答靶抗原的“暴露”或形成：自身免疫性交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎
隐蔽抗原的释放和自身抗原的改变均可导致新的自身抗原产生，从而打破免疫耐受。
脑（神经髓鞘磷脂碱性蛋白）、睾丸（精子）、眼（眼内容物）和子宫等器官在个体发育的过程中，因免疫隔离部位的抗原通常不进入中枢淋巴器官，故针对这些抗原的特异性T、B细胞未经阴性选择的清除；当手术、外伤、感染等因素使得这些抗原释放时，将会诱发自身免疫应答，从而导致自身免疫性疾病。
2.物理、化学、生物因素导致自身抗原的改变——微生物感染激活自身反应性淋巴细胞
微生物中的某些蛋白质成分或糖链结构可作为抗原或超抗原介导自身免疫反应，导致自身免疫病的发生。
肺炎支原体感染→红细胞抗原改变→产生红细胞抗体→溶血性贫血
多种药物（青霉素、头孢菌素）→吸附于红细胞表面→产生红细胞抗体→药物相关的溶血性贫血
溶血性链球菌→肾小球基底膜、心肌内膜→急性肾小球肾炎、风湿性心脏病
柯萨奇病*→胰岛β细胞→糖尿病
3.T-B细胞之间的旁路活化
4.多克隆淋巴细胞的非特异性活化
内因：淋巴细胞自身的扩增控制机制（如凋亡）的紊乱
外因：各种淋巴细胞活化物质的作用
多克隆刺激物：PHA、LPS
5.中枢耐受不全及免疫调节紊乱
二、内分泌和环境因素
（一）内分泌因素
1.内分泌功能紊乱
2.性别倾向：强直性脊柱炎（男性好发）、SLE（女性好发）
（二）环境因素
寒冷、潮湿、日晒、疲劳、吸烟、精神刺激
二、遗传因素
自身免疫病的发生具有家族倾向，即遗传易感性；自身免疫病属于“复杂遗传病”，其最终形成是宿主的疾病易感基因与环境因素相互作用的结果。
一、桥本甲状腺炎
桥本甲状腺炎又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，好发于中年女性，多基因遗传。
1.诱因
环境因素：感染、高碘饮食
2.发病机理
（1）抗甲状腺滤泡上皮细胞的致敏T细胞
（2）甲状腺广泛淋巴细胞浸润伴有腺泡细胞的损伤
3.实验室检查
患者血清中可检出高效价的抗甲状腺各种成分的自身抗体，如甲状腺球蛋白抗体
4.临床症状
（1）无痛性甲状腺肿
（2）甲状腺功能减退
二、胰岛素依赖性糖尿病（ⅠDDM）
胰岛素依赖性糖尿病又称Ⅰ型糖尿病，有遗传倾向，是自身免疫反应损伤胰岛β细胞的结果。
1.发病机理
（1）靶抗原：胰岛素、胰岛β细胞的膜蛋白
（2）胰岛内有大量淋巴细胞浸润
2.实验室检查
患者体内可检出抗胰岛素和抗胰岛β细胞的自身抗体
三、系统性红斑狼疮（SLE）
系统性红斑狼疮由抗体介导，累及多个系统，好发于育龄期女性。
1.临床表现
（1）原因不明的反复发热
（2）反复发作的非致畸性关节炎
（3）面部“蝴蝶样”皮疹/颊部蝶形红斑、盘状红斑
（4）肾脏疾病或原因不明的持续性蛋白尿
（5）关节间皮炎、冻疮样皮损、结节红斑、雷诺现象、血管炎、肢端坏疽、网状青斑
（6）光敏感
（7）腭部溃疡
（8）狼疮发
2.血清学检查
（1）抗核抗体（ANA）
（2）抗原-抗体复合物
四、类风湿关节炎（RA）
类风湿关节炎是一种以慢性进行性关节滑膜、关节软骨损坏为特征的炎症性疾病，发病年龄常见于40-50岁，好发于女性。
1.血清学检查
患者血清中可检出多种自身抗体，包括高水平的类风湿因子（RF）、抗核周因子、抗角蛋白抗体、抗瓜氨酸多肽抗体、Ⅱ型胶原抗体、抗RA33/36抗体
2.临床症状
（1）关节晨僵
（2）对称性小关节疼痛、肿胀及压痛
（3）在易受摩擦的骨突起部位可见类风湿结节
（4）关节破坏、畸形
3.病理特点
关节滑膜的炎症使得滑膜增厚、滑膜血管增生及多种炎性细胞浸润，促进血管翳的形成，造成滑膜、软骨乃至软骨下骨组织的破坏；重症患者晚期的慢性进行性炎症可导致关节软骨坏损和关节畸形。
五、多发性硬化症（MS）
多发性硬化症是一种慢性进行性中枢神经系统脱髓鞘疾病，好发于年轻女性。
1.组织病理学表现
（1）中枢神经系统的白质内有播散的脱髓鞘斑块，白斑中含有M、T和B淋巴细胞
（2）少突胶质细胞的破坏和血管周围的炎症
2.临床症状
缓解和复发交替的中枢神经系统功能障碍，最终导致全身瘫痪和多数中枢神经系统功能的丧失
3.病因
（1）潜伏性病*（麻疹病*）的感染
（2）遗传易感性
（3）环境因素
一、抗核抗体谱（antinuclearantibodies，ANAs）：19项（ANA荧光＋抗核抗体谱15项＋dsDNA荧光）
ANA可见于多种疾病，特别是结缔组织病，常作为结缔组织病的诊断、鉴别诊断、病情判断和疗效观察的依据。
ANA在非结缔组织病中也可呈阳性；在正常人（特别是老年人）群体中也可呈阳性，但滴度较低；高滴度ANA则高度提示自身免疫性疾病。
检测方法：全抗原检测（immunofluorescence，间接免疫荧光）、单特异性检测（immunoblot）、ELISA
二、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）
三、抗磷脂抗体谱
四、类风湿关节炎（RA）相关抗体
控制发病诱因、采用免疫抑制剂阻止病理性自身免疫应答
一、糖皮质激素：控制炎症反应
1.非特异性阿司匹林类药物（NSAID）：消炎、止痛
2.糖皮质激素：最强的抗炎药物
二、免疫抑制剂
甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素A、来氟米特、FK
三、免疫净化
免疫净化是指利用血浆置换、滤过血浆净化、免疫吸附血浆净化、细胞净化等技术，去除血液中相关的病理性成分（血循环中异常的抗体、循环免疫复合物、补体、炎性介质），达到治疗疾病的目的；主要适应证为经内科治疗无效及血液中存在高滴度自身抗体的多种难治性自身免疫病。
三、免疫生物制剂：针对细胞因子的免疫治疗
1.将致炎细胞因子作为生物治疗的主要靶分子，利用单克隆抗体或重组的细胞因子受体抑制炎性细胞因子（如IL-1、TNF-β、IL-2）的活性
2.利用具有抗炎作用的细胞因子（如IL-4、IL-10）治疗自身免疫病
编辑：刘洋
排版：闫睿
制作：17级八临四班
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