一项旨在评估Acalabrutinib在中国成人复发或难治性套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病或其他B细胞恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和临床疗效的1/2期开放标签、多中心研究
1.试验药物简介
Acalabrutinib是一种具有高度选择性的、强效的BTK抑制剂，适应症是成人套细胞淋巴瘤、成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。
2.试验目的
评估Acalabrutinib在中国复发或难治成人套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病受试者中的疗效、安全性及药代动力学。
3.试验设计
试验分类：安全性、耐受性、药代动力学和临床疗效
试验分期：II期
设计类型：开放单臂
随机化：无
盲法：开放
试验范围：国内多中心
试验人数：60例
4.入选标准
仅满足以下所有入组标准且不符合所有排除标准的受试者才有资格参与本研究：
1.能够提供签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书(ICF)和本方案中列出的要求和限制。
2.在进行任何研究特定程序、采样和分析之前，必须提供已签字并注明日期的书面知情同意书。
3.进入研究时中国受试者至少18岁。
4.东部肿瘤协作小组(ECOG)体能状态≤2。
5.预期寿命至少为3个月。
6.充分的骨髓功能，定义为：绝对中性粒细胞计数(ANC)≥0.75×/L并且血小板计数≥50×/L。对于疾病累及骨髓的受试者，ANC≥0.50×/L并且血小板计数≥30×/L。受试者必须在评估前7天没有接受生长因子支持治疗和血小板输注支持治疗。
7.充分的脏器功能，定义如下：天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤2×ULN，总胆红素≤1.5×ULN，但确诊为Gilbert综合征的患者除外，其为≤2.5×ULN。根据Cockcroft和Gault公式[(-年龄)x体重(kg)/(72x肌酐mg/dL)(x0.85若为女性)]计算的肌酐清除率≥50mL/min。
8.存在影像学可测量的淋巴结肿大或淋巴结外的淋巴恶性肿瘤(通过CT扫描评估，有≥1个淋巴结病变，最长直径2.0cm，和/或淋巴结外病变，最长直径1.0cm)。
9.对于入组1期研究部分的受试者，至少从第0周期第-1天到第0周期第2天应接受住院治疗。然后，基于出院时的评估结果(每次访视规定的检测项目)，可由研究者酌情考虑让受试者在第0周期第2天当天或之后出院。
1期和2期（A队列）部分中针对MCL的入组标准
10.患有病理确诊的MCL，并具有已证实的染色体易位t(11；14)(q13；q32)和/或cyclinD1过表达(伴有其他相关免疫表型，如CD5、CD19、CD20、PAX5)。病理学报告应由医学监查审查以确认合格性。
11.受试者在对MCL接受≥1线但不超过5线治疗后复发或无效且目前需要进一步治疗。
12.在最近的治疗方案之后，确证未达到至少部分缓解(PR)，或有确证的疾病进展
1期和2期（B队列）部分中针对CLL的入组标准
13.符合已出版的CLL诊断标准(Hallek)
a.克隆共表达≥1个B细胞标志物(CD19、CD20或CD23)和CD5的单克隆B细胞(κ或λ轻链限制性表达)。
b.血液淋巴细胞中幼淋巴细胞含量可能＜55%
c.外周血中(自最初诊断以来的任何时间点)B淋巴细胞计数≥5*/L(/uL)
14.既往接受过≥1次系统性CLL治疗。注意：单药类固醇或者局部放射治疗不被视为一种既往治疗方案。如果抗CD-20抗体单药用于既往治疗，那么受试者必须接受至少2次给药。
15.在最近的治疗方案之后，确证未达到至少部分缓解（PR），或有确证的疾病进展。
16.根据iwCLL标准需要治疗的活动性疾病
a.进展性骨髓衰竭的证据：表现为贫血（血红蛋白10g/dL）和/或血小板减少（血小板,/μL）的发生或恶化。
b.巨脾（即左肋缘以下≥6cm）或进展性或有症状的脾肿大
c.巨块型淋巴结肿大（即最长直径≥10cm）或进展性或有症状的淋巴结肿大。
d.进行性淋巴细胞增多，在2个月内淋巴细胞增加50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）6个月。LDT可以通过在2至3个月的观察期内，以2周的间隔获得的ALC的线性回归外推来获得。当初始血液淋巴细胞计数30x/L（30,/μL），不能单凭LDT作为治疗指征。此外，应排除CLL以外的可能导致淋巴细胞增多症或淋巴结肿大的因素（例如感染）。
e.自身免疫性贫血和/或血小板减少症对标准治疗药物效果不佳。
f.有适当的病历记录的具有支持性客观指标的B症状，定义为≥1种以下疾病相关症状或体征：
（i）筛选前6个月内无明显原因的体重减轻≥10%
（ii）严重疲乏（即ECOG体能状态≥2分，无法工作或进行常规活动）
（iii）没有其他感染证据的大于.5°F或38.0°C，持续时间≥2周的发热
（iv）没有任何感染证据的超过1个月的夜间盗汗
1期部分中针对所有其他类型B细胞恶性肿瘤的入组标准
17.基于组织学诊断并有病史记录的非GCBDLBCL或惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)(FL,SLL)。
a.对于非GCBDLBCL，遵循标准：[Hans]。
b.对于iNHL，需要满足以下标准：
（i）组织学证实的1、2或3a级FL或SLL
（ii）需要系统治疗(对于SLL，遵循年慢性淋巴细胞白血病国际工作组(IWCLL)标准[Hallek]；对于FL，研究者酌情参考GELF标准[Brice])
18.无普遍接受的标准治疗选择。
19.入组前有生育能力的女性受试者妊娠试验(尿液或血清)阴性。
20.与未行绝育术的男性伴侣性生活活跃、具有生育能力的女性受试者，必须从筛选时起到最后一次服用Acalabrutinib后30天期间采取高效避孕措施。不具有生育能力的女性或女性伴侣必须已行手术绝育(即子宫切除术，双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术)或为绝经后女性(定义为自上次规律性月经后至少1年没来月经，且无其他医学原因导致，包括抗癌药物的使用)。
5.排除标准
1.恶性肿瘤病史，已经过充分治疗的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、或受试者无疾病状态≥2年或其生存期不会小于2年的其他癌症类型除外。注：这些病例必须与医学监查员进行讨论。
2.研究者认为可能会危及受试者的安全、干扰Acalabrutinib的吸收或代谢、或对研究结果造成不必要的风险的危及生命的疾病、医疗状况或器官功能障碍。
3.筛选前6个月内出现严重心血管疾病，如未控制的或症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死，或出现符合纽约心脏协会心功能分类标准定义的任何3级或4级心脏疾病。
4.筛选时心电图(ECG)显著异常，包括左束支传导阻滞，二度II型AV阻滞，三度AV阻滞，≥2级心动过缓，或三次筛选期ECG的脉搏校正的QT间期(QTc)均值msec(根据Fridericia公式计算：QT/RR0.33)
5.吸收不良综合征、显著影响胃肠道(GI)功能的疾病、或胃或小肠切除术后、胃旁路术后、症状性炎症性肠病、部分或完全性肠梗阻。
6.已知有中枢神经系统淋巴瘤/白血病或软脑膜疾病病史。
7.已知有HIV病史，血清学证据显示活动性乙肝或丙肝病*感染，或任何未控制的活动性全身感染。
a.乙肝病*核心抗体(抗HBc)阳性且表面抗原(HBsAg)阴性的受试者只有在HBVDNA聚合酶链反应(PCR)呈阴性的情况下才具备入选资格。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性或乙肝PCR阳性的受试者将不得入选本研究。
b.丙肝抗体阳性的受试者只有在HCVRNAPCR结果阴性的情况下才具备入选资格。丙肝PCR阳性受试者将不得入选本研究。
8.首次研究药物给药前4周内做过大手术。注：如果受试者接受过大手术，则必须在首次研究药物给药之前已从手术导致的任何*性和/或并发症中充分恢复。
9.仍存在药物引起的非感染性肺炎。
10.患有未控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜。
11.有已知的出血体质病史(如血友病或血管性血友病(vonWillebrand病))。
12.首次研究治疗前6个月内出现中风或颅内出血史。
13.已知的幼淋巴细胞白血病或Richter’s综合征病史或目前疑似有Richter’s综合征(针对CLL/SLL)
14.筛选前3个月内患有经内镜检查确诊的消化道溃疡
15.未控制的全身活动性感染，例如真菌感染、细菌感染、病*感染或其他感染(定义为表现出感染相关的持续体征和症状，在采用适当的抗生素或其他治疗后仍无改善)，或者仍在进行静脉抗感染治疗。
16.既往抗癌治疗(包括放疗)引起的不良事件通用术语标准(CTCAE)≥2级*性(除了在入组标准#6概述的脱发、中性粒细胞减少症和血小板减少症)。
17.在首次研究治疗给药前7天内需要或接受过华法林或等效维生素K拮抗剂(如苯丙香豆素)的抗凝治疗。
18.需要质子泵抑制剂治疗(如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑)。自质子泵抑制剂转为H2受体拮抗剂或抗酸剂治疗的受试者有资格入选本研究。
19.在首次给予Acalabrutinib前4周内，针对白血病或淋巴瘤或骨髓瘤(包括但不限于单克隆抗体疗法，如利妥昔单抗，或癌症疫苗疗法)接受过任何生物或免疫学治疗(包括实验性疗法)。
20.从最近的一次化疗或实验性治疗的末次给药到首剂本研究药物给药的时间间隔短于之前使用的药物的半衰期的5倍。
21.先前暴露于BCR抑制剂(如BTK、磷酸肌醇-3激酶[PI3K]或SYK抑制剂)或BCL-2抑制剂(如Venetoclax)。
22.既往接受过异体干细胞移植。
23.持续的免疫抑制治疗，包括首剂研究药物给药前2周内针对基础疾病接受过全身(例如静脉注射或口服)皮质类固醇治疗。注：受试者可以使用局部或吸入皮质类固醇或类固醇(≤20mg泼尼松等效剂量/天，持续≤2周)作为并发症的治疗。在参与研究期间，受试者也可以根据需要使用全身性(例如静脉或口服)皮质类固醇用于治疗时出现的并发症。
24.在研究药物给药前7天内使用CYP3A强效抑制剂或诱导剂，或预期在研究药物给药后的前28天内需要使用CYP3A抑制剂或诱导剂(包括已知能调节CYP3A4酶活性的草药)。
25.首剂研究药物给药前28天内接种过活病*疫苗。
26.已知对Acalabrutinib制剂成分过敏或超敏。
27.同时参与另一项治疗性临床试验。
28.孕期或哺乳期(允许停止哺乳并参与研究，但不允许在研究完成后恢复哺乳。)
29.经研究者判断，受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求。
以上为部分入排标准，具体您可通过电话或者门诊进行咨询，由研究医生判断您是否符合加入本研究。
门诊：医院D楼四层第五诊区血液科诊室
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