卢兴国许晓华董敖
6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺乏是第一个发现的红细胞酶缺乏，是全球发病率位居首位的单基因疾病。20世纪50年代初，意大利南部地区最先报道食用蚕豆（Favabean）引发急性溶血性贫血，取名Favism。年我国杜德顺教授首次报道病例，并正式将Favism译名蚕豆病（蚕豆*）。年，Carson首次阐明红细胞G-6-PD缺陷是蚕豆病的病因，并取名为G-6-PD缺乏症。现在明了，G-6-PD缺乏症在非洲、地中海和亚洲人种中非常多见，发生的贫血由多种特定的应激状态下诱发，如患者新生儿期、感染和使用氧化性药物，蚕豆病只是G-6-PD缺乏型溶血性贫血的一个临床表型（类型）。
一、定义
G-6-PD缺乏症是红细胞磷酸己糖旁路代谢中重要的限速酶G-6-PD因基因突变导致酶活性降低和（或）酶性质改变而使红细胞内还原物质（主要是NADPH）产生减少、不能有效抵御内因或外因性氧化性损伤，且在无明显诱因下发生的慢性血管外溶血性贫血（遗传性非球形细胞性溶血性贫血，WHO分型的I型，少见）或有氧化性诱因如食用蚕豆、使用相关药物和感染（如WHO分型的II型和III型，常见）发生的急性血管内溶血性贫血，以及G-6-PD缺乏或活性增高的无症状（WHO分型的部分IV型和V型，均为罕见）者，为X性连不完全显性遗传和众多变异（包括临床表型）的世界上最常见（我国最常见于长江流域以南，尤其是华南和华西地区）的一种红细胞酶缺乏症。
二、遗传方式
G-6-PD缺乏症的遗传方式为X连锁不完全显性遗传，表现在男性女性有所不同，且更常见于男性患病。G-6-PD基因位于Xq28。由于X连锁遗传，男性G-6-PD缺乏患者为半合子（hemizygote），只有一条X染色体（X染色体带有缺陷基因），故有酶活性缺乏，容易由诱因诱发急性溶血。女性G-6-PD缺乏的杂合子（heterozygote）患者，因两条X染色体中的一条X染色体携带缺陷基因，为隐性遗传，G-6-PD活性有不同的表现度，通常溶血代偿良好而无贫血，仅1/3发病。女性纯合子（homozygote）患者为显性遗传，由于两条X染色体均携带缺陷基因，G-6-PD活性缺乏或严重缺乏，多有明显的溶血和贫血症状。
男性半合子（酶活性明显缺乏）与正常女性婚配，所生儿子全部正常，而女儿全部为携带该缺陷基因（G-6-PD）的杂合子（一条X染色体携带缺陷基因），1/3可以患病。女性杂合子与正常男性婚配，有50%概率遗传给后代，获得缺陷基因的儿子为半合子（患病），女儿则有50%概率为杂合子（一条X染色体携带缺陷基因）。女性纯合子（酶活性明显缺乏）与正常男性婚配，所生儿子%为携带该缺陷基因的半合子（酶活性明显缺乏），女儿%为携带该基因的杂合子。女性纯合子与男性半合子婚配，则所生儿子均为半合子（患病），女儿均为纯合子（患病）。
根据遗传规律，可以对G-6-PD缺乏家庭人员进行推测，如发现父亲为患者而母亲正常，其儿子正常，女儿1/3可以患病；发现一男孩患病，其父正常，而其母有缺陷（携带基因缺陷的杂合子或纯合子），若在治疗中输血，只要血型相同，输入其父血液一般无问题，输入其母血液则为不适。此外，对于确定的缺陷基因携带者，主张预防性用药；对于50%机会携带者，可以考虑预防性用药。
三、类型和变异型
G-6-PD基因核酸长度共18.5kbp，含13个外显子、12个内显子，编码区长度bp，编码的成熟mRNA长度为bp。编码产物单体由个氨基酸组成，分子量约。G-6-PD单体形成二聚体或四聚体形式后显示催化活性，人红细胞主要以二聚体形式存在。G-6-PD缺乏的新生突变极少，绝大多数基因突变源自非洲、中东和东南亚祖先的遗传。
（一）生化变异型和基因突变型
用DNA水平区分之前，通常根据生化特征如电泳迁移率，对NADP和6-GP的Km、底物类似物、pH活性谱和热稳定性等进行鉴定。在年至年确认G-6-PD生化变异型在种以上。G6PD的突变型是因为在淀粉凝胶中的电泳迁移率不同而被发现的（G6PD-A＞G6PD-A-＞G6PD-B），其中G6PD-B为野生型，G6PD-A为突变型，G6PD-A-为二次突变型。突变型的G6PD酶活性下降（G6PD-B＞G6PD-A＞G6PD-A-）。
自年起，从分子水平鉴定G-6-PD变异，至今发现基因突变型在种以上。一种基因突变可以有不同的生化变异型，如基因突变型G-6-PDGA有六种生化变异型，认为与该酶在不同人群中表现的多态性有关。G-6-PD基因突变绝大多数发生在编码区即外显子，以点突变为主，少数为小片段缺失、终止密码突变、内含子剪接异常等。
G-6-PDB是野生型等位基因，一般正常人G-6-PD正常的或野生型的酶表示为G-6-PDB，但有多种变异型，且基因型存在地域热点。含有正常酶活性的G-6-PD缺乏一般称为B型（B+），它是各民族人群中最常见的类型（属于WHO的第四大类），而酶活性缺乏的称为G-6-PDB-。另一类型非洲黑人中常见电泳迁移率比G-6-PDB为快的快速型，且含有正常或稍低酶活性的G-6-PD缺乏称为G-6-PDA型（A+），无慢性溶血，也属于WHO分类第四类型范畴。G-6-PDA+是正常黑人中显现率很高的非洲人种特异性多态性等位基因。A型与B型之间仅为一个氨基酸被取代的差异，即A型的门冬氨酸被门冬酰胺替代时为B型。A型中缺乏酶活性的为G-6-PDA-。此型酶不稳定，其活性随着红细胞的衰老而下降，故衰老红细胞的酶缺乏更严重，也更容易发生溶血；但年轻红细胞则在一定程度上可以抵抗氧化性溶血而存活，甚至可以使急性溶血得到一定程度的限制而不发生危及生命；而G-6-PDMediterranean（主要见于地中海一带地区），此酶活性在所有红细胞中都缺乏，所以发生的急性溶血严重且为常见。G-6-PDA-也为常见的异常类型，通常发生于有G-6-PDA+突变的个体。非洲裔美国人中，G-6-PDA+（AG）基因频率为11%，而G-6-PDA-（GA）基因频率为20%。中国与海外华人中，除正常B型外，还有其他G-6-PD变异型。
（二）临床类型和多态性变异型（WHO分型）
G-6-PD缺乏症最初根据溶血发生的场所分为急性溶血和慢性溶血类型。随着G-6-PD生化变异型和基因突变型的认识，WHO将急性溶血型分为黑人高发型和地中海性地区高发型。年WHO又根据残留的酶活性量的高低分为四个多态性变异型。年WHO根据酶活性降低的程度和临床表现（溶血的严重程度），再次将G-6-PD缺乏症变异类型分为五个多态性变异型。
1．临床类型临床类型又称临床表型。根据溶血的诱因和临床表现分为五个类型：①慢性溶血性贫血，即HNSHA（CNSHA），无诱因型溶血；②蚕豆病；③新生儿溶血病；④药物氧化性溶血性贫血；⑤感染诱发的溶血性贫血。临床表型是实用型分型，既考虑溶血诱因又方便临床诊断和治疗。
2．多态性变异型（WHO分型）WHO按红细胞G-6-PD酶缺乏的程度与临床溶血表现的相关性分为五个类型。
（1）G-6-PD酶活性严重缺乏型（I型）：此型酶活性不足正常的10%，与HNSHA相关，为少见类型。溶血程度不一，但以严重溶血为主。患者在出生时发病而且表现为明显的慢性活动性溶血。
（2）G-6-PD酶活性严重缺乏型（II型）：此型酶活性只有正常的1%~10%，与急性溶血性贫血相关，症状严重。临床类型中的新生儿溶血、药物性溶血、感染性溶血和蚕豆病都是此型的表现型。基因突变型的代表为G-6-PDMediterranean（此酶的催化活性和稳定性明显低于正常酶的和G-6-PDA-类型而无能力抵御氧化诱导的急性溶血），多见于地中海地区，在亚洲包括我国和东南亚国家也是本型的高发类型。此型不伴HNSHA。
（3）G-6-PD酶活性中度缺乏型（III型）：此型酶活性只有正常的10%~60%，表现为一般的临床症状，典型代表是G-6-PDA-，为非洲地区的高发类型。该型表现为间断性溶血，可以表现为新生儿溶血、药物相关性溶血和病*感染性溶血，但很少因食蚕豆而溶血。
4．G-6-PD酶活性轻度缺乏或无缺乏型（IV型）：此型酶活性为正常的60%~%，罕见。临床症状轻微或无症状，偶尔因接受相关药物或感染而发生溶血。
5．G-6-PD酶活性增加型（V型）：此型酶活性增加，高于正常的%，有基因突变，罕见，无临床症状。
概述WHO分型与临床分型之间的关系见表14-3。
表14-3G-6-PD缺乏症WHO分类与临床分型之间的关系
I型
II型
III型
IV型
V型
临床分型
ＨNSHA*
新生儿*疸
新生儿*疸
临床表现
慢性溶血性贫血，
急性加重
药物相关溶血性贫血
药物相关溶血性
贫血
药物相关溶血性
贫血
感染相关溶血性贫血
感染相关溶血性
贫血
感染相关溶血性
贫血
蚕豆病
蚕豆病少见
发病率
低
高
高
罕见
罕见
高发人群
地中海、亚洲
非洲（裔）
酶活性
多10%
10%
10%~60%
60%~%
%
溶血症状
多为严重
严重
一般
轻微或无
无
溶血场所
血管外为主
血管内
血管内
血管内
无
溶血方式
慢性溶血
急性溶血
急性溶血
急性溶血
无
脾脏
肿大
一般不肿大
一般不肿大
一般不肿大
无
酱油尿
一般不见
可见
可见
可见
无
*HNSHA为遗传性非球形细胞性溶血性贫血，又称先天性非球形细胞性溶血性贫血（congenitalnonspherocytichemolyticanemia，CNSHA）或先天性非球形细胞增多症
（三）基因突变型与临床表型的关系
余种G-6-PD基因突变造成酶活性缺乏的原因，大致有4种情况：①mRNA剪辑缺陷，直接影响蛋白表达；②酶蛋白折叠缺陷，使高级结构构象发生改变；③不能形成二聚体，单体酶蛋白无活性，单体酶蛋白形成二聚体需要NADP存在（NADP与酶结合既作为结构成分又是结合反应的底物）；④酶蛋白不稳定。I型变异型即HNSHA，突变几乎都发生在第10和第11外显子，相应于氨基酸序列~位残基，即NADP结合位点或靠近二聚体界面，影响蛋白折叠、疏水性和离子键结合力，使酶蛋白稳定性明显下降。II型、III型（急性间歇性溶血）和较少发生的溶血（Ｖ型）变异型散发于G-6-PD基因全长序列中，这些突变可以影响酶蛋白构象/底物的结合和酶分子的稳定性。如G-6-PDA-型突变影响酶蛋白折叠，酶半期缩短；中国人群最常见的G-6-PDCanton（G1T，ArgLeu）突变点靠近结构性底物NADP结合位点，引起严重的酶缺陷。中国的G-6-PDCanton中，WHO分型II型占70%、III型占27%、IV型占3%；Kaiping（GA）中，II型占22%、II型占76%、IV型占2%。表明同一酶突变有不同的酶活性表现。
G-6-PD缺乏一般只影响红细胞功能，但有一些突变影响到其他细胞，如I型患者还有白细胞酶活性的减低，严重缺乏时易患反复感染。
四、溶血严重性的决定因素
所有G-6-PD缺乏者溶血的严重性取决于两个主要变量：G-6-PD蛋白和氧化应激。G-6-PD缺乏是指基因水平突变，造成功能性G-6-PD合成减少（量的缺陷）或产生异常G-6-PD（质的缺陷）。I类G-6-PD缺乏患者有产物或G-6-PD蛋白质的功能中心基因突变。严重缺陷时，红细胞不能承受循环中遇到的正常应激。在G-6-PD缺陷的婴儿中新生儿高胆红素血症是由于红细胞破坏引起胆红素生成增加和发育不全的肝脏清除不足引起。I类变异型的新生儿是发展为新生儿高胆红素血症最大的危险因素。
决定溶血水平的第二主要因素是细胞内氧化应激水平。G-6-PD催化葡萄糖6-磷酸转化为6-磷酸葡萄糖酸酯。这一生化反应与NADPH生成和G-6-PD随之减少相耦合。暴露于氧化剂或氧化应激中的红细胞还原型谷胱甘肽（GSH）被消耗。GSH一旦被耗尽，红细胞其他含巯基蛋白质（包括血红蛋白）发生氧化。血红蛋白氧化导致形成硫血红蛋白和血红蛋白沉淀即所谓的Heinz小体。Heinz小体包含物产生于急性的相关药物性溶血发作。最常见的G-6-PD缺乏症患者变异型是II型、III型，一般处于无症状的稳定状态，而发生急性溶血性贫血是因为感染时或给予某些药物（包括相关的化学品）引起的氧化应激反应。
五、流行病学
G-6-PD缺乏症遍布于世界各民族，地理分布广泛，发病率呈南高北低现象。在北纬10~35?的热带和亚热带地区形成一条高发病地带，包括北非、地中海、中东、东南亚和中国地区。高发带地理分布与疟原虫感染地区高度一致，与地中海性贫血的分布相似。G-6-PD缺乏红细胞对疟原虫入侵有抵抗力，被认为是突变基因在进化中的优势选择。G-6-PD缺陷基因优势进化的另一方面是患心血管疾病的风险明显比非缺乏症者低。
G-6-PD缺乏症的种族之间的发病率差异很大。全球的发病率约为4.9%。非洲发病率为5%~25%，某些地区高达35%，在土耳其东南部的犹太人高达58.2%，而中欧地区发病率低于0.5%。我国，吴梓梁专家对24个省市20余万人调查的G-6-PD缺乏症平均发生率为7.03%，平均基因频率为4%。杜传书教授研究组对11个民族15余万人调查，发生率在0%~17.4%之间。华南、西南地区（包括海南、广东、广西、云南、贵州、四川等省份）为高发区，尤其是某些少数民族，如傣族为17.4%、基若族为14.3%、壮族为14.1%。*河流域及*河以北地区发生率低，如河南杞县为2.53%、宁夏为0.3%、山东某些地区为0%。
在四百种生化变异型中，最常见的是带正常活性的G-6-PDB型，遍布于世界各地。非洲人群中的G-6-PDA+变异型亦带正常活性，在美国黑人中的发生率为20%。另一变异型，G-6-PDA-（酶活性只有正常的5%~15%，为非洲人群中的主要变异型），当接触氧化性药物后就能发生中度至重度的氧化性溶血，这一类型美国黑人中发生率为10%。此外，G-6-PD-地中海变异（如Mediterranean型）在地中海白人中常见，而G-6-PD广州变异在亚洲人群中常见，这两种变异型不仅不稳定，且酶活性低（1%），故此型患者常终生表现溶血性贫血，一旦接触氧化性药物就出现严重溶血。
我国将G-6-PD缺乏症按诱发溶血的外因（有无及不同）分为五个类型：①药物氧化性溶血性贫血；②蚕豆病；③感染诱发的溶血性贫血；④新生儿溶血病；⑤无诱因型溶血，即遗传性（先天性）非球形细胞性溶血性贫血。我国后三种类型比较少见，蚕豆病主要流行于长江流域及其以南，东起江苏、浙江、福建与广东，西至广西、云南、贵州和四川，其中以四川、广东、广西最为常见。长江流域以南各省也有集中流行而表现出南高北低规律，且地理位置越偏北，发病季节也越晚，如云南、广西和广东2、3月份发病，安徽和上海则在4、5月份发病。G-6-PD缺乏症男性发病显著高于女性，男女比为7~10:1。药物氧化性溶血，以伯胺喹啉为主，在我国地理发病与纬度有一定关系，自河南起，地理位置越往南，发生率就越高。
六、病理生理
G-6-PD是红细胞糖代谢磷酸己糖途径(包括GSH代谢途径)中的一种重要酶类，其主要功能是生成抗氧化物质的红细胞还原型辅酶Ⅱ(NADPH)，后者为维持谷胱甘肽还原状态所必需。由于G-6-PD缺乏，NADP不能转变成NADPH，后者不足则使体内的两个重要抗氧化损伤的物质GSH及过氧化氢酶(CAT)不足，使血红蛋白和红细胞膜均易于发生氧化性损伤。血红蛋白氧化损伤的结果，导致变性珠蛋白小体（Heinz小体）及高铁血红素生成。红细胞膜的过氧化损伤又表现为膜脂质和膜蛋白巯基的氧化。上述变化使红细胞膜通透性增高，红细胞变形性降低，并诱发膜带3蛋白酪氨酸磷酸化，形成衰老抗原，都易被单核巨噬细胞所清除。由于G-6-PD缺乏红细胞本身对氧化性损伤的抵御潜力减低，故在任何氧化性刺激下均可造成溶血。
（一）药物氧化
在G-6-PD缺乏的红细胞中，药物诱发的溶血一般伴有变性珠蛋白小体和基质蛋白（在有氧条件下）形成。当红细胞接触氧化性药物时，相关药物与血红蛋白相互作用形成低水平的过氧化氢；另一些相关药物形成自由基氧化GSH。GSH经过氧化物的作用或直接与被药物形成的自由基氧化成二硫化形式的GSSH，或者谷胱甘肽与血红蛋白形成复合形式的二硫化物。此外，血红蛋白也可以被分解成α链和β链。这些氧化作用的持续使血红蛋白发生不可逆的变性而形成变性珠蛋白小体。正常红细胞可以通过谷胱甘肽还原酶反应，使GSSH还原为GSH，通过磷酸己糖旁路产生的NADPH将二硫化物还原。G-6-PD缺乏的红细胞由于不能以正常速度产生电子递质将NADP还原为NADPH（见第一章），故不能还原过氧化氢或血红蛋白与GSH形成的混合二硫化物。此外，过氧化氢酶活性也需要NADPH的紧密结合，当异常红细胞不能产生足够的NADPH可供利用，还阻碍了过氧化氢通过过氧化氢酶旁路途径的清除，使之在受到氧化性药物攻击时更易产生变性珠蛋白小体。G-6-PD缺乏性溶血性贫血还可以见高铁血红蛋白增加和变性珠蛋白小体形成红细胞。
（二）感染诱发
感染诱发G-6-PD缺乏患者溶血的机制还不清楚，白细胞吞噬过程中产生的过氧化物可能在溶血中起重要作用。
（三）蚕豆病
蚕豆病仅发生在G-6-PD缺乏患者。蚕豆中含有破坏红细胞GSH的物质。蚕豆含有的大量蚕豆嘧啶葡糖甙、蚕豆嘧啶、蚕豆嘧啶核苷及异脲咪都是物，但在一些家族中并非是所有成员都对蚕豆的溶血敏感，且有蚕豆病史的患者也非每次食用蚕豆都会发病。
（四）新生儿*疸
G-6-PD缺乏患儿（尤其是早产儿）的新生儿*疸与红细胞寿命缩短和不成熟肝脏处理胆红素能力不足、红细胞内氧化还原酶的活性（如GSHpx、过氧化酶和高铁血红蛋白还原酶）偏低而红细胞代谢率又高（易产生过多过氧化物）等因素有关。严重的新生儿*疸似乎仅见于尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸酯葡萄糖苷酸转移酶-1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶-1）基因启动子突变的婴儿中。G-6-PDA-型酶缺乏患儿中新生儿*疸少见，原因不明。
七、临床特征
在红细胞G-6-PD缺乏遗传的基础上，不同诱因可以导致临床表现和溶血机制有差异的多种溶血类型和多态性变异型。G-6-PD缺乏症的主要临床表现为成人期溶血性贫血，在婴儿期则发生新生儿*疸。贫血往往呈间歇性发作，但一些不常见的变异型可以引起HNSHA。一般，溶血发生与应激、服用某些药物、感染和摄入蚕豆密切相关，是临床上常见诱发溶血的表现形式，在没有应激性刺激时，患者（如G-6-PDA和G-6-PDMediterranean类型）的可以无症状、血片无红细胞异常（如变性珠蛋白小体、咬细胞和水泡细胞）。G-6-PD缺乏症发生的急性溶血以男性为多见（与遗传特性有关），有自限性特点（当溶血达到一定程度时即使未去除原因，溶血会不再发展）。
（一）慢性溶血（CNSHA）
慢性溶血性贫血（chronichemolyticanemia，CHA）即WHO分类中的I型，又称HNSHA（CNSHA）。临床特点是以血管外慢性溶血为主，有脾肿大、网织红细胞增高、胆红素增加，可以伴有胆结石和胆汁淤积症。氧化应激可以加重贫血，也可以发生溶血危象。许多患者有严重的新生儿溶血史。
（二）新生儿*疸
一些G-6-PD缺乏的婴儿可以发生与免疫不相关的新生儿*疸（neonatalecterus）。它在WHO分型的I、II和III型中都可以发生，在我国的香港、台湾和华南（尤其是广东和广西）等地区比较常见。在发生新生儿*疸所有男婴中的约30%为G-6-PD缺乏者。新生儿G-6-PD缺乏症相当多的患儿无诱因就可以发生溶血的机制尚未阐明。通常在出生后1~4天出现*疸，血清胆红素常μmol/L，持续时间明显比血型不合所致的*疸期为长。G-6-PD缺乏的早产儿*疸比足月出生的新生儿*疸更为明显、溶血更为严重。
（三）蚕豆病
蚕豆病是用来描述与摄入其中含嘧啶苷元（香豌豆嘧啶和异尿咪）的蚕豆相关溶血的一个术语。蚕豆病在WHO分型的II型中很常见，是G-6-PD缺乏潜在的最严重的临床结果之一，常见于G-6-PD缺乏地中海变异型，也是我国新生儿后期（尤其是儿童）最常见的类型（图14-2），很少发生在G-6-PDA-缺乏的患者。此型，平时无明显症状，通常食用蚕豆后24小时，最迟3天后发生急性溶血、最快1小时发作，急性溶血期持续7~10天。食用新鲜蚕豆比干豆更容易致病，并有明显的季节性，以蚕豆成熟时期（3~5月）为多见。血清胆红素水平不一定很高，但贫血比使用相关药物和感染诱发的为严重。常有血管内溶血症状，表现为贫血、*疸和典型的酱油色尿。严重者还可持续溶血危象。血红蛋白浓度常低至30~50g/L，伴有畏寒、发热、恶心、呕吐、口渴、腹痛、腰背痛等症状。极重型患者病情发展迅速，可以持续神志不清、抽蓄甚至休克。由于血红蛋白管型尿或肾局部缺血造成肾损伤，也可以发生急性肾衰。本病溶血导致的氧化损伤可以伴有血管外溶血，可以有脾肿大。溶血恢复期由于贫血应激，骨髓红系造血明显旺盛，网织红细胞明显增高，血红蛋白逐步回升。
图14-2儿童蚕豆病骨髓象
患儿男，2Y5M，因食用蚕豆后出现皮肤苍*和低热1周，肝脾肋下未及，白细胞和血小板计数正常，Hb51g/L，网织红细胞计数30％，高铁血红蛋白还原还原率38%，G-6PD酶活性1.8u/gHb（明显降低）。骨髓有核红细胞增生活跃，细胞成熟和形态无殊，红细胞大小基本正常，可见少量靶形红细胞
（四）相关药物诱发溶血性贫血
常见于WHO分型的II型和III型。许多药物和化学物质含有氧化基团，具有的强力氧化作用，本身就可以损伤红细胞发生溶血，而红细胞酶缺乏者，尤其是G-6-PD缺乏者，红细胞的防御功能进一步降低，更容易遭致氧化性药物的损害而发生更严重的溶血。可以诱使G-6-PD缺乏患者红细胞发生氧化性溶血的一些药物和化学品见表14-4，但相关药物在变异型之间或相同的变异型中会有明显的不同。如氯霉素在严重的G-6-PDMediterranean型缺乏症患者中可以诱发轻度溶血，而在较轻的A-型或Canton型缺乏患者中则不发生溶血。在常规剂量使用时不会发生溶血的有些药物在大剂量使用时可以诱发溶血，典型的例子是维生素C在静脉给药80g或更大剂量时会引起严重甚至危及生命的溶血。又如噻唑砜药物使用时在某个G-6-PD缺乏患者中诱发溶血而在另一个患者中不发生。如有感染，可以增加酶缺乏红细胞对氧化性药物的敏感性。还有一些药物需要慎用，如扑热息痛、非拉西丁、阿斯匹林、氨基比林、安替比林、安坦、维生素C、维生素K、氯霉素、链霉素、异烟肼、磺胺嘧啶、磺胺胍、磺胺异恶唑、氯喹、秋水仙碱、苯海拉明、左旋多巴、苯妥英钠、普鲁卡因酰胺、乙胺嘧啶、奎尼丁、奎宁、SM、TMP、优降糖。
表14-4G-6-PD缺乏症患者应避免的药物和化学品
氨苯砜
苯肼
磺胺吡啶
亚甲蓝
伯氨喹
噻唑砜
萘
乙酰磺胺
甲苯胺蓝
呋喃妥因
磺胺甲基异恶唑(复方新诺明)
三硝基甲苯
非那吡啶(吡啶姆)
磺胺
喹诺酮类药物
一般，相关药物诱发的溶血通常在给予药物后的1~3天，持续7~8天，网织红细胞一般在溶血发作4~6天后升高，停药8~10天血红蛋白开始回升。溶血严重者可出现腰背痛和尿色加深甚至变黑。溶血发作时，红细胞先出现变性珠蛋白小体，血红蛋白随之开始快速下降。随着溶血进展，变性珠蛋白小体从循环中消失，表示变性珠蛋白小体或含变性珠蛋白小体红细胞在脾脏被清除。
在A型G-6-PD缺乏患者，溶血为自限性。这是因新生成的红细胞有接近正常的G-6-PD水平，即使仅在使用开始引起溶血的同一药物和相同剂量，血红蛋白也可以恢复到正常水平。相反，在更严重的G-6-PDMediterranean型缺乏症患者中，溶血为非自限性。
（五）感染时发生的溶血性贫血
感染时期发生的溶血性贫血常见于WHO分型的II型和III型。在发热性疾病开始几天内，G-6-PD缺乏患者突发贫血。贫血一般较轻，血红蛋白浓度下降30~40g/L。溶血在肺炎和伤寒热病人中特别明显，暴发性溶血常见于落基山斑疹热感染患者。其他常见的有流感病*、甲型肝炎病*、乙型肝炎病*、巨细胞病*、EB病*、大肠埃希菌、β-溶血性链球菌、立克次体等感染。感染引起红细胞氧化应激反应，具体机制不明。感染诱发的溶血，*疸不明显（不包括肝炎诱发者），网织红细胞增高也不明显，可能受到感染的影响。一般，贫血恢复需要延迟到活动性感染减轻后。
（六）预后
G-6-PD缺乏症A-型患者的溶血发作通常为自限性，即使持续用药。几乎所有药物或感染诱发的溶血都可以很好恢复。蚕豆病则是一个相对危险的疾病。G-6-PD缺乏症的另一个严重并发症是新生儿*疸，如果没有及时发现和治疗会导致核*疸。
八、实验室特点
HNSHA血液学实验室检查的特征主要是不同程度的贫血和网织红细胞增高。在光镜下，红细胞形态无明显异常，在电镜下可以见到红细胞膜结构与正常不同。药物诱发的G-6-PD缺乏患者红细胞常见变性珠蛋白小体，在溶血发生早期出现。少数患者血片中可见咬痕红细胞和泡样红细胞（图14-3）。咬痕红细胞为变性珠蛋白小体的红细胞，被脾脏巨噬细胞摘除其变性珠蛋白小体后因缺乏膜表面积而形成的。水泡细胞为近红细胞膜处有一个无血红蛋白区。
图14-3血片咬痕红细胞和泡样红细胞
a、b为咬痕红细胞（箭头指处），形态特点为红细胞的边缘似被咬掉一个半圆形小口，常见1个，也有的为2个；c和插图为泡样红细胞（箭头指处），形态特点为血红蛋白出现在红细胞一边，另一边只有一薄层膜，酷似水泡
红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验：常用3种方法。①高铁血红蛋白还原试验：正常还原率75%，中间型为74%～31%，显著缺乏者30%。此试验简易，敏感性高，但特异性稍差。②荧光斑点试验：正常10分钟内出现荧光，中间型者10～30分钟出现荧光，严重缺乏者30分钟仍不出现荧光。本试验敏感性和特异性均较高。③硝基四氮唑蓝纸片法：正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。影响这些方法的敏感性和特异性的主要因素是红细胞的年轻程度，细胞年轻酶活性相对较高、越年老细胞酶活性越低，急性溶血时可以因新生红细胞明显增加而影响本酶活性。
红细胞G-6-PD活性测定：这是特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同。但需注意的是，在继续溶血时送检做本实验，酶活性可能正常，因代偿性造血增加，新生红细胞及网织红细胞的酶活性较高，可致假阴性，宜在溶血停止后3个月复查以确定是否为G-6-PD缺乏。变性珠蛋白小体生成试验：在溶血时阳性细胞5%，溶血停止时呈阴性。不稳定血红蛋白病患者此试验亦可为阳性。
九、诊断与预防
若不受药物、蚕豆或感染等刺激，G-6-PD缺乏症患儿与正常小儿无异。有阳性家族史或既往病史中有急性溶血特征，并有食蚕豆或服药物史，或新生儿*疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血者、间歇性溶血者，均应考虑本病。结合特异性实验室检查即可确诊。怀疑G-6-PD缺乏可用检测NADPH生成的简单荧光试验来进行，可靠的G-6-PD缺乏诊断需要涉及整个家庭成员的家族遗传学试验。遗传学试验有望取代酶电泳迁移率测定。
在临床诊断程序上，首先需要确定溶血的急性与慢性。无明显诱因的慢性血管外溶血或有诱因加重慢性溶血者需要考虑WHO分型中的I型（HNSHA）；短期内出现的贫血、疲倦、尿色加深（如酱油色尿）、发热、呕吐、*疸和新生儿*疸（胆红素μmol/L）等都是急性溶血的反映。由相关药物、感染和食用蚕豆后发生的大多数都是急性溶血。接着是查找并确认急性溶血的诱发原因，以及对患者家族史的了解或调查。
在G-6-PD缺陷高发地区（如我国的长江流域以南地区，尤其是华南、西南地区），最好进行G-6-PD缺乏症的普查。对确诊的G-6-PD缺乏者，应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对各种感染的预防。在无外源性氧化物应激时，除了很少的一部分，G-6-PD缺乏症的血液学正常，对其本身缺陷不需要治疗。
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