TUhjnbcbe - 2020/12/6 19:36:00
外科手术、化疗、放疗是癌症的传统三大治疗手段，这些疗法在过去和现在为治疗癌症发挥了重要作用，但其经常存在不够精准，存在“伤敌一千，自损八百”的情况。随着分子生物学的发展和人们对人体生命过程理解的加深，癌症出现了第四大治疗手段——靶向药物。通过研究发现癌症分子病理过程的关键调控分子，然后在药物或其载体中包含与这些靶标(target)特异性结合的配体结构，使药物能够精确地与靶标发生作用，从而杀伤或抑制癌细胞，这就是癌症靶向药物的基本原理。相对于癌症传统三大疗法，靶向药物具有针对性强、副作用小的优势，符合“精准医疗”的理念，已经成为癌症治疗的主流方法。年FDA批准的14种抗癌新药全部属于靶向药物。据统计，全球癌症靶向药物主要集中于一些认知相对充分的靶点，如PD-1/PD-L1、VEGF、EGFR、Bcr-Abl、ALK等。根据数据库Cortellis在年的数据，针对PD-(L)1、VEGF和EGFR这3个靶点的在研和上市药物占癌症靶向药物总量的86.8%。过度同质化竞争、耐药性的进展、患者的临床需求，推动了制药企业和研发机构纷纷加入下一代癌症靶向药物的研发竞赛。图表1.全球针对主要肿瘤靶点的药物研发进程来源：《生物产业技术》，Cortellis，中康产业资本研究中心一、下一代激酶抑制剂据统计，美国FDA已经批准了50多款激酶抑制剂，还有更多的正待审查。此外，至少有20种激酶通路已经被验证，包括BTK、VEGFR等，但是新的激酶抑制剂的研发竞赛也在火热进行中。随着对激酶抑制剂的研发不断加速，投资规模持续增长，对于靶点的选择也越来越精确。以KronosBio收购Gilead的SYK抑制剂为例，这些药物是为急性髓系细胞白血病(AML)患者开发的，并且这些患者的转录因子HOXA9/MEIS1过表达，或者存在FLT3基因变异。SYK抑制剂年7月，KronosBio投资1.2亿美元购买Gilead的SYK抑制剂产品组合，这表明尽管细胞基因疗法正在兴起，酪氨酸激酶阻滞剂仍然是肿瘤学研究中的热门。这个组合包括临床阶段化合物entospletinib(GS-)，已在肿瘤患者的I期和II期临床试验中进行了评估，以及lanraplenib，已在自身免疫性疾病患者的II期临床试验中得到了评估。SYK为脾脏酪氨酸激酶(spleentyrosinekinase)，是全球创新药研发企业靶向的几种新兴酪氨酸激酶之一。SYK被认为是多种癌症的促进因子，能够促进酪氨酸上的蛋白磷酸化，并参与B细胞抗原受体(BCR)信号通路，是多种亚型B细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病的既定靶点。目前有几种药物可以有效抑制SYK，但是脱靶效应是主要限制因素。图表2.SYK参与的BCR信号传导通路来源：生物谷，中康产业资本研究中心年，和*医药公布了在中国开展的一项评估SYK抑制剂HMPL-治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤患者的I期试验初步结果，以及在澳大利亚开展的一项健康志愿者I期剂量递增研究结果，均表明总体耐受性良好。该药针对广泛的血液学癌症，继续在澳大利亚和中国进行Ib期剂量扩充试验。和*医药还在年8月启动了一项I期临床试验，评估该药用于免疫性血小板减少症(ITP)患者的治疗。KRAS抑制剂RAS(鼠肉瘤病*)基因是人类癌症中最常见的突变基因，在90%的胰腺癌、45%的结肠癌和35%的肺癌中存在突变。KRAS则是RAS基因家族中最常发生突变的亚型，在RAS基因突变中占比高达86%。KRAS蛋白的突变形式包括KRAS-G12突变(密码子-12的甘氨酸变异为半胱氨酸)和KRAS-G12D突变(密码子-12的甘氨酸变异为天冬氨酸)。KRAS-G12突变在NSCLC中(45-50%)占主导地位，KRAS-G12D突变在胰腺癌(61%)、结肠癌(42%)中占主导地位。从机制上说，靶向KRAS的药物具有广阔的市场前景，然而RAS近乎球形的分子空间结构使其缺乏药物结合位点。安进首先实现了突破，sotorasib(AMG)可以与KRAS-G12C蛋白共价结合，将其不可逆地锁定在失活状态。传统意义上不可成药靶点的突破引发了制药行业和投资界的浓厚兴趣，使KRAS成为近两年最热门的靶点之一。年9月，早期数据显示，10名非小细胞肺癌(NSCLC)患者在最高剂量的试验中对AMG治疗都有响应。安进在年5月的ASCO(美国临床肿瘤学会)会议上报告了该药在其他几种肿瘤中的试验数据。然而，业界对此回应不温不火，分析认为NSCLC是AMG的最佳前景。图表3.KRAS-G12抑制剂的作用机制示意来源：Mirati