TUhjnbcbe - 2020/12/6 18:22:00
静注人免疫球蛋白治疗原发免疫性血小板减少症临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、前言静注人免疫球蛋白（immunoglobulinforintravenousadministration，IVIg）系以健康人血浆为原材料制备而成，主要成分为免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG）。目前IVIg用于临床的适应症按照作用机理不同分为两类，一类是替代疗法，用于原发或继发免疫球蛋白缺乏症的治疗；另一类是免疫调节，用于自身免疫性疾病如原发免疫性血小板减少症（primaryimmunethrombocytopenia,ITP）等的治疗。本指导原则是针对IVIg用于治疗ITP的临床试验而制定。ITP是一种获得性自身免疫性、出血性疾病。临床表现以皮肤粘膜出血为主，严重者可有内脏出血，甚至颅内出血。依据病程，ITP可分类为：新诊断的ITP（确诊～3个月的ITP患者）、持续性ITP（确诊后3～12个月血小板持续减少的ITP患者）和慢性ITP（血小板持续减少超过12个月的ITP患者）。ITP主要发病机制是由于机体对自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和巨核细胞产生血小板不足。阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是不可或缺的ITP治疗方法。ITP治疗目的是维持患者血小板计数在安全水平，防止严重出血发生。目前，治疗ITP的药物和手段包括糖皮质激素、静注人免疫球蛋白（IVIg）、血小板生成素受体激动剂、利妥昔单抗和脾切除术等。IVIg可通过减少血小板的过度破坏而提升ITP患者的血小板数量，其可能的机制在于IVIg具有免疫调节活性。目前没有数据支持不同IVIg产品具有相同的免疫调节活性，因此IVIg上市前有必要开展临床试验来证明其在ITP适应症的有效性与安全性。本指导原则旨在为IVIg用于治疗ITP患者申请上市许可、或已上市产品发生重大药学变更需开展临床试验时提供建议，主要对IVIg用于治疗ITP的临床试验的关键内容进行了阐述，可能无法涵盖临床试验的所有内容，对于实际应用中的特定问题，应视具体情况具体研究决定。本指导原则亦将随科学技术发展和经验的积累而逐步完善。应用本指导原则时，还请同时参考《药物临床试验质量管理规范》（GoodClinicalPractice，GCP）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。二、上市前临床试验（一）试验设计IVIg在上市前需在成年及青少年（≥12岁）ITP患者中开展临床试验，可采用单臂、开放标签试验设计。主要疗效（双侧95%置信区间下限）不低于60%（主要疗效指标定义见2.5.1）。样本量除需基于统计学假设计算外，还需满足可评价病例数不低于60例。（二）受试者人群应制定严谨的受试者入选和排除标准，充分考虑拟纳入受试者的ITP病程、既往治疗等情况。入选标准：建议纳入12-65岁、持续性和慢性ITP患者，受试者基线血小板数＜30×/L。入选的患者需要入组前至少3周未使用糖皮质激素、或入组前至少3周使用维持剂量糖皮质激素且首次给药后4周内未计划增加糖皮质激素剂量。针对不同的激素种类，可相应地考虑限定受试者在入组前的使用剂量和时间。排除标准：基于受试者安全考虑，应参考产品特点、上市同品种的安全性信息和特殊人群等设立排除标准（参见附录）。（三）给药方案应结合产品特点，考虑IVIg合理的给药剂量和输注方案。针对ITP适应症，目前国内常见的IVIg给药方案包括：0.4g/kg/天，给药5天；或1g/kg/天，给药1-2天。如果临床试验中考虑使用其它剂量和输注方案，建议结合临床实际进行论证并提供相关支持性数据和资料。（四）合并用药试验过程中，应记录在基线及临床试验过程中的所有合并用药，并评估其对疗效和安全性评价的影响。1.糖皮质激素的使用对于入组前（至少3周）未使用糖皮质激素的受试者，主要疗效观察期（首次给药后7天内）仍不可使用糖皮质激素，若需增加糖皮质激素使用，应视为IVIg治疗失败。对于入组前至少3周持续使用维持剂量糖皮质激素、且在入组后4周内未计划增加糖皮质激素剂量的受试者，在主要疗效观察期内（首次输注7天内）糖皮质激素剂量可根据病情减少，如果受试者所需糖皮质激素的剂量增加，则应视为治疗失败，若需要调整激素种类，也应评估是否与治疗无效有关。从受试者权益保护出发，疗效观察期内（首次输注后4周内）可结合受试者具体病情考虑糖皮质激素的具体使用，但须全面评估糖皮质激素对疗效评价的影响。2.其他合并用药主要包括血小板生成素受体激动剂、利妥昔单抗以及其他升血小板药物等，应根据其代谢特征和是否影响疗效评价具体规定禁用期。试验期间禁止使用其他IVIg产品、输血及其他血液制品。（五）有效性评价考虑到IVIg用于ITP患者的主要目的是通过减少血小板的过度破坏而提升血小板数量，因此，可从输注IVIg后一定时间内血小板的提升数量、提升速度以及相应的受试者比例考察IVIg的疗效。同时考虑到ITP是一种出血性疾病，因此须进行止血疗效评价。主要疗效指标：建议以“提升血小板的有效率”作为主要疗效指标，“提升血小板的有效率”定义为：首次输注IVIg后7天内血小板计数≥30×/L且提高到基线2倍以上的受试者比例。次要疗效指标：可包括首次输注IVIg后7天内血小板计数≥30×/L且提高到基线2倍以上的到达时间和持续时间；首次输注IVIg后血小板计数达到的峰值、达峰时间；止血疗效评价等。次要疗效指标还可包括完全反应（CR）、有效（R）、无效（NR）、复发的受试者数目和百分比，以及CR或R响应到达时间和响应持续时间。完全反应（CR）、有效（R）、无效（NR）、复发、响应到达时间和响应持续时间的定义如下：完全反应(CR)：治疗后血小板计数≥×/L，且没有出血，至少检测2次血小板计数，其间至少间隔7d。有效(R)：治疗后血小板计数≥30×/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血，至少检测2次血小板计数，其间至少间隔7d。无效(NR)：治疗后血小板计数9／L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血，至少检测2次，其间至少间隔1d。复发：治疗有效后，血小板计数降至30×／L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状，至少检测2次，其间至少间隔1d。CR或R响应到达时间：从治疗开始到获得CR或R的时间。CR或R响应持续时间：从获得CR或R到CR或R消失的时间。建议血小板计数考察时间点为首次输注IVIg第1-7、14、21、28天，首次输注IVIg为第1天。止血疗效评价的考察时间点为首次输注IVIg第1-7天。除首次输注外，整个试验期间，若受试者发生出血，可根据受试者实际情况考虑再次使用试验药物并进行止血疗效评价。血小板计数相关参数均应使用平均值（含标准偏差）和中位数（含最小值和最大值）进行统计。（六）安全性评价产品安全性应基于所有的安全性研究结果进行评价。全面的基线数据和患者病史对于分析临床试验中发生的安全信号至关重要。应记录并报告整个临床试验中所有受试者发生的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE），无论这些事件是否与试验药物相关，并分析不良事件的严重性、与产品的因果关系、结果和预期等。应结合同品种已知安全信号进行讨论分析。为了客观评价临床试验中所有不良事件/严重不良事件与试验药物的关系,必要时可成立独立的安全性监查委员会进行评价。除了常规的安全性指标，还应结合血液制品和IVIg本身的特点考虑安全性观察指标，包括