卢兴国许晓华董敖
丙酮酸激酶（pyruvatekinase，PK）缺乏症是糖酵解代谢途径中发现最早、最常见和研究最深入的红细胞酶缺乏症之一。早期受实验条件的限制，将不能在溶血纠正试验中被葡萄糖纠正的HNSHA统称为HNSHAII型，被葡萄糖纠正者称为HNSHAI型。HNSHAI型是以G-6-PD缺乏为代表的磷酸己糖旁路代谢酶的缺乏症（G-6-PD缺乏症除少数表现为慢性溶血的WHO分型的I型外大多数都是由诱因诱发的急性血管内溶血为特征）。HNSHAII型则是以PK缺乏为代谢的糖酵解途径红细胞酶缺乏症，PK缺乏症是以慢性血管外溶血为特征。
一、定义
红细胞丙酮酸（PK）缺乏症是红细胞无氧糖酵解途径中最常见的PK因基因突变导致酶活性减低和（或）性质改变导致的红细胞能量产生障碍（ATP产生减少）而不能有效维持细胞阳离子泵功能并发生慢性血管外溶血和常染色体隐性遗传（纯合子和双重杂合子表现为新生儿溶血性贫血和HNSHA、单纯杂合子无临床症状）以及切脾对纯合子和复合杂合子患者有一定疗效的红细胞酶病。它是HNSHA的主要类型，又因PK缺乏导致前期代谢中间产物2,3-DPG增加，使红细胞释放更多的氧而贫血症状可以不很明显。
二、遗传方式
PK缺乏症为常染色体隐性遗传，基因位于1q21，两个等位基因突变的纯合子患者有溶血性贫血和脾肿大的临床症状，杂合子（携带缺陷基因）患者常无明显的临床和血液学表现，如患者合并另一种遗传性血红蛋白病或红细胞膜缺陷病，则为复合双重杂合子，可以有某些溶血症状。纯合子和杂合子患者可以通过检查红细胞活性检查予以确定，如红细胞PK活性严重缺乏为纯合子，有正常活性的50%者为杂合子。与G-6-PD缺乏一样，PK缺乏也存在遗传上的多样性。
三、病理生理
PK是EMF途径中的终端代谢途径中的一个重要酶，功能是将磷酸烯醇丙酮酸转变为丙酮酸，并在反应中产生的磷酸递给ADP生成ATP。PK缺乏时，ATP和乳酸减低，而其前期产物包括2,3-DPG增高，导致许多细胞稳态的生化途径改变。最重要的是红细胞膜离子通透性异常，细胞内钠丢失，渗透压减低使细胞失水而胞体缩小。ATP还有钙螯合作用，当ATP不足时，红细胞膜上与细胞内钙沉积，引起细胞僵硬，容易被脾脏阻留而破坏。代谢中间产物增加（如2,3-DPG、磷酸烯醇式丙酮酸、磷酸甘油酸和磷酸己糖），随着红细胞衰老而酶活性进行性耗尽，红细胞寿命缩短，产生溶血性贫血。
四、流行病学
国际血液学标准化委员会统计的资料显示，在全球PK缺乏症位居红细胞酶缺乏症的第二位，仅次于G-6-PD缺乏症，但在日本PK缺乏症的发生率高于G-6-PD缺乏症。我国第二医院的资料，PK缺乏症占红细胞酶病的44%。PK缺乏症基因频率在不同民族和不同地区有很大差异，与基因突变类型和显现率有关。北美、欧洲和亚洲部分地区的杂合子等位基因频率为1%~3.6%，非洲裔的杂合等位基因频率为白种人的2.4倍，白种人PK缺乏症的发病率为1:。我国广东地区PK缺乏症基因频率为2.2%，香港地区PK缺乏症的发病率0.1%。
PK缺乏的红细胞对恶性疟原虫有抵抗性，但与G-6-PD缺乏不同的是PK缺乏症发病率和疟原虫发病地区没有明显的经纬度地域性重合。
五、临床特征
PK缺乏症是常染色体隐性遗传病，有临床表现的见于以下三种状态：PK缺乏的纯合子患者；双重杂合子患者，具有两种来自双亲不同的PK缺陷变异型；复合型双重杂合子患者，即PK缺乏合并另一种红细胞遗传缺陷，如红细胞膜病或血红蛋白病或其他红细胞酶病，患者父母一般无临床症状，血缘同胞可以有临床症状。临床上，以慢性溶血性贫血为共同特征。
PK缺乏症的临床表现主要与溶血和贫血的程度有关。血红蛋白浓度降低、网织红细胞增高、间接胆红素水平增高、脾肿大等，具有一般慢性溶血的特征（贫血、*疸和脾肿大，也可并发胆石症）。
纯合子和复合杂合子患者在新生儿期即可以发生贫血、高胆红素血症和*疸，生长发育迟缓，肝脾慢性肿大，需要反复输血维持生命。溶血性贫血可以见于任何年龄阶段，通常以婴幼儿和少儿为多见，先证者多有新生儿*疸病史，极重者可以发生子宫内贫血、胎儿水肿或出生后因胆红素增高而需要换血治疗。婴幼儿后，随着年龄增长，贫血可以逐步减轻趋向。一部分患者贫血轻微，至青少年或成人才发病。成年期发生的贫血相对较轻和稳定，在感染、妊娠、使用氧化性药物等应激状态下，可以加重贫血，也可以在B19微小病*等感染时发生再生障碍性贫血危象。偶有溶血被完全代偿有*疸而无贫血或轻微贫血的患者。一般，贫血终身存在，且变化程度不大。贫血急剧加重或无诱因下加重极为少见。孕妇发生贫血严重者可以出现先兆子痫、胎儿生长发育停滞甚至胎儿水肿和死亡。还有一些成年人既往健康，进入老年期或经历感染、过度疲劳等可以发生溶血症状。
杂合子患者溶血和贫血轻微，脾不肿大或轻微肿大，在感染等应激状态下加重贫血或诱发贫血。如果溶血持续也可以出现胆石症和轻度骨骼改变。
由于PK缺乏症患者红细胞含有高浓度的2,3-DPG，可以释放更多的氧，有利于减轻贫血对组织氧的需求，患者对缺氧的耐受性提高，使患者的贫血症状与血红蛋白水平不相平行，自觉症状比同等贫血程度的患者症状为轻。
PK缺乏症是HNSHA的主要类型，一般来说是相对较轻的疾病，大多数患者可以过相对正常的生活，对生存期也无明显影响。但是，在儿童期前是一重危因素，如对纯合子患儿不进行切脾治疗，一般都会死亡。此外，复合杂合子和纯合子患者都会经历慢性溶血、反复输血和铁螯合治疗带来的副作用。
六、实验室特点
血液学检查，血象和骨髓象检查与一般的慢性溶血性贫血相似。贫血轻重不一，一般为正细胞性正色素性贫血，一部分可见小的棘形红细胞（切脾后可以较明显增加）和不典型球形红细胞。网织红细胞计数增高，可以高达20%。白细胞和血小板计数基本正常。骨髓为增生性贫血，形态学缺乏特征性，细胞外铁和细胞内铁正常或轻度增多。
红细胞渗透脆性试验正常，但血液经温育后渗透脆性则明显增高。自体溶血试验多增强，加入葡萄糖部分纠正，加入ATP纠正。
红细胞PK活性则定是较为特异的定量方法，PK缺乏症PK活性减低。通常，纯合子患者酶活性只为正常的0~40%，杂合子患者为正常的30%~70%（也有认为50%~75%），双杂合子患者酶活性浓度与纯合子患者基本相同。红细胞PK活性与红细胞年龄有关，细胞越年轻PK酶活性越强，当患者网织红细胞明显增高时，测得的值会偏高；此外，患者输血后因正常红细胞较多存在也会增高，对于输血患者需要输血3个月后再测定。白细胞的PK活性明显高于红细胞，检测的样本混入白细胞也会使结果偏高，因白细胞中的PK是红细胞中的倍。
荧光定性试验是PK缺乏症的过筛试验，也是一种定性试验。杂合子患者荧光在25~60min消失，示PK中度缺乏；纯合子患者荧光在60min以上仍不消失，示PK重度缺乏。
突变基因分析，可以发现许多突变类型和多态性连锁位点，可以更直接确定PK缺陷，并可以进行产前诊断。
七、诊断与鉴别诊断
具有HNSHA的临床表现和实验室检查的相关异常者，可以诊断红细胞PK缺乏症。红细胞渗透脆性试验正常，自体溶血试验增强并不为加葡萄糖纠正而被ATP纠正，PK酶活性检查明显减低者等。询问家族史也很重要，PK缺乏症是常染色体隐性遗传，患者的兄弟姐妹可以患病，其父母（正常或携带缺陷基因的杂合子）和子女可以正常表型（患病概率25%）。
一部分PK缺乏症红细胞偏小，红细胞渗透脆性可以增高，需要与遗传性球形细胞增多症相鉴别。自体溶血试验增强，不被葡萄糖纠正而被ATP纠正，以及家系调查，可以做出鉴别诊断。与其他遗传性溶血性贫血和获得性溶血性贫血鉴别，可以通过临床特征和实验室检查特征的不同，一般都不难鉴别诊断。
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