病例详情
3日龄男婴，孕41周自然分娩，出生体重g，Apgar评分9/10/10分。因面部和右肩部多发皮肤病变转入NICU。母亲否认孕期疾病史，无皮肤及血液相关的家族史。NICU入院查体可见面部、上背部和右肩部多发紫色-紫罗兰色的，非苍白性斑疹，直径1cm；小部分皮疹稍高于皮面（图1A,B）。图1A,B生后3天出现皮疹，表现为多发紫色-紫罗兰色，非苍白性斑疹，直径1cm，小部分皮疹稍高于皮面。
血常规提示白细胞13.98×/L，血红蛋白g/L，HCT54%，血小板×/L。外周血涂片中可见30%中性粒细胞，57%淋巴细胞，9%单核细胞以及少量的早幼粒细胞及晚幼粒细胞，但未见白血病原始细胞。网织红细胞38‰，计数为18.5×/L。新生儿败血症筛查为阴性。颅超和腹部超声未见明显异常，肝脾不大。眼底检查未见脉络膜视网膜炎以及异常造血病灶。血液中细小病*B19的PCR和尿液中巨细胞病*PCR均为阴性，Coombs试验及红细胞膜/酶分析试验同样也均为阴性。在他7日龄当天，完善了皮肤活检，镜下可见白血病细胞（图2A-2C），提示了新生儿ALL的诊断。同一天的骨髓穿刺检查没有阳性结果，但是14日龄的外周血涂片以及16日龄的骨髓涂片结果确诊了新生儿ALL。外周血的流式细胞分析提示了同型的淋巴母细胞群，并且其表型为罕见的CD19+，CD45low，CD22low，CD79α+，CD10-，CD20-，CD34-以及TdT-（图3）。分子生物学分析提示GATA1突变缺失，但是存在MLL-AF9（KMT2A-MLLT3）融合转录[t(9:11)]。脑脊液白细胞5×/L，但离心后可见白血病细胞，中枢神经系统分期CNS2a。令人意外的是，他的皮疹在入NICU数天后自行消退了，但在13日龄时皮疹再次出现，分布于全身皮肤。他的白细胞逐渐升高，24日龄时达到了.7×/L。图2皮肤活检：（A）真皮淋巴母细胞浸润（箭头），伊红染色；（B,C）免疫组化，可见B细胞分子标志PAX5染色阳性的淋巴母细胞（B）；以及淋巴母细胞的细胞核低表达TdT（C）。
图3骨髓流式细胞分析：初发时肿瘤细胞的表型为CD19+，CD22low，CD10-（A,B;亮蓝色为肿瘤细胞●），以及在异基因造血干细胞移植前再增殖的正常B细胞群（A,B;紫色为正常B细胞●）。淋巴细胞由SSC/FSC信号分选。肿瘤细胞的表型还有额外的流式细胞标志：CD45low，CD79α+，CD20-，CD34-以及TdT-（数据未呈现）。表型分型经过ALL标准实验室校正。
治疗方案
基于急性淋巴细胞白血病-柏林-法兰克福-蒙斯特方案（ALL-BFM），以及为了避免新生儿期发生细胞*性反应，ALL诱导化疗的强的松从24日龄开始使用。治疗8天后复查，强的松疗效不佳，治疗15天的骨髓涂片提示部分缓解（肿瘤细胞10%）。诱导化疗结束时，治疗33天，尽管MRD仍然偏高，但患儿达到了形态学缓解。后续的ALL治疗根据PCR-MRD监测结果进行调整，期望在进行不相关的全相合（HLA10/10位点）供体的异基因造血干细胞移植前能够达到MRD0.1%的目标。对于供体的选择，基于高分辨率配型（10/10）以及HLA-DP相合。由于患儿年龄小，预处理方案使用的是氟达拉滨，噻替派，美法仑以及ATG。移植后随访同样通过每6-8周进行一次骨髓PCR-MRD监测。患儿目前已经2岁了，身体健康。移植后他已经MRD阴性维持了15个月。讨论
儿童白血病的第一个事件发生于胎儿发育期。这个证据来源两篇文献，同卵双胎婴儿或儿童患相同的ALL；新生儿筛查的回顾性研究[2,3]。根据二次打击学说[4,5]，生后的第二次打击会使得患儿在儿童期进展为ALL。因此，新生儿急性白血病是极为罕见的。这位患儿的临床表现有一些不同寻常。他的皮肤病变主要集中于面部，且主要为斑疹，而曾经报道的新生儿白血病的皮疹都是丘疹和结节。以及，他的皮疹自行消退，之后又出现在了其他皮肤部位。皮肤表现出现在其他临床症状之前，例如肝脾肿大，贫血以及出血点。皮肤病变一般表现为紫罗兰色或蓝灰色的，非苍白性丘疹和结节，多发于头部，颈部和躯干，我们称之为蓝莓松饼宝宝。然而这样的皮肤表型却是非特异性的，在有先天性感染性疾病的新生儿中也可出现，同样可见于新生儿溶血病的真皮内红细胞增多，或者新生儿浸润性神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤或朗格罕细胞组织细胞增多症（LCH）的肿瘤浸润。发病初期的骨髓穿刺涂片可能没有特异性改变，无法明确诊断，增加了诊断的难度；此外，疾病进展或自发缓解都有可能发生。而由于新生儿白血病的表型多样化，治疗的适应症也是不明确的。尽管急性髓系白血病（AML）是最常见的，但ALL和混合表型急性白血病（MPAL）也时有发生。由于该疾病有很高的复发风险，以及治疗相关的并发症，总体的预后不被看好。近期的研究显示，12月龄以下的婴儿ALL患儿是否有KMT2A/MLL重排，初发时的白细胞总数以及对强的松治疗的反应，能够强烈预示患儿的结局。蓝莓松饼病变的鉴别诊断有：先天感染，新生儿溶血病，除白血病以外其他肿瘤的浸润，通过PCR、红细胞检查以及组织学检查可以鉴别。最终确诊的依据是皮肤活检，外周血涂片以及骨髓穿刺。新生儿败血症筛查为阴性。另外，这位患儿的白血病细胞表型异常，由CD19和CD79α阳性的同型细胞群组成，划分了细胞系，但是在流式分析中CD10，CD34和TdT为阴性。分子生物学分析除外了暂时性骨髓异常增生，明确了存在MLL-AF9（KMT2A-MLLT3）融合转录，一种早期婴儿白血病的特征表现。有趣的是，尽管骨髓样本的流式细胞分析经过了2个不同的实验室进行检查，都是TdT阴性（数据未呈现），皮肤活检样本中的TdT却是阳性的。此处矛盾的原因尚不知晓。对于新生儿ALL是否需要治疗以及何时开始治疗依旧没有定论。基于这位患儿的临床表现以及为了减少潜在细胞*性反应，跨专科医师组（新生儿科医师，儿童肿瘤科医师）决定在他24日龄时再开始ALL-BFM方案的治疗。由于该病的罕见，新生儿ALL的预后不被看好。这位患儿的治疗根绝PCR-MRD监测结果进行调整，期望在进行不相关的全相合（HLA10/10位点）供体的异基因造血干细胞移植前能够达到MRD0.1%的目标。移植后随访同样通过每6-8周进行一次骨髓PCR-MRD监测。如果在连续随访期间MRD升高，则定期监测允许早期干预的双特异性抗体或结合抗体。这位患儿目前2岁，非常健康，并且维持MRD阴性。结论
如果正确识别了蓝莓松饼病变这个“警告牌”，新生儿白血病是可以早期诊断的。这例新生儿ALL的治疗顺利且有效。快速找到了合适的供体以及PCR-MRD监测帮助我们完成并维持了分子生物学缓解。因此，及时诊断和治疗，新生儿ALL患儿亦有被拯救的可能。案例评述
正如文章所述，新生儿白血病是非常罕见的一种疾病，一旦确诊，就仿佛宣判了“死刑”。在我接诊和处理的数例新生儿白血病中，患者多表现皮肤损害，亦会合并有生后呼吸困难，或喂养困难，或嗜睡，或惊厥等。对于这一类宝宝，诊断并不难，难的是治疗。我曾见过的那几例患儿，在确诊之后全部都选择了放弃治疗，自动出院。当家长知晓了这个疾病的凶险之后，做出这样的选择是具有其客观基础的。但是当他们带着这样的宝宝回到家里，看着宝宝的病情迅速恶化，最终死亡，从感性角度来说，这些父母究竟经历了些什么呢？我认为，哪怕一个人再有共情的能力，此种情形没有亲身体验，是不能理解那种悲痛的。
文章中的病例为各位展示了一个非常成功的案例：没有可依据的治疗方案，于是成立了跨专科小组制定个体化方案，患儿在一个疗程后达到缓解，迅速找到了全相合供体完成移植，整个治疗过程都是顺利的，没有严重不良反应，并且已经维持缓解了15个月。这对我们来说是莫大的激励。如果更多的新生儿白血病宝宝能够坚持治疗，则可能成功缓解，甚至无病生存……
而另一方面，从精神层面上，我们也应当提供更多的帮助。现在中国越医院在发展舒缓治疗，舒缓治疗并不只是临终关怀，在确诊的那一刻，舒缓治疗就可以开始了。如何去认识疾病，去勇敢坚持，去接受死亡。医者医病，也医心。
目前来说，肿瘤依旧是人类需要攻克的一大难关，但我们从未停下脚步。上海儿童医学中心的沈树红主任曾说过：“所有孩子都不应该在生命的黎明凋谢。Nochildshoulddieinthedawnoflife.”
谨以这句话与所有医务人员共勉。
参考文献[1]SchlegelS,HammH,ReichelA,etal.NeonatalAcuteLymphoblasticLeukemiawitht(9;11)TranslocationPresentingasBlueberryMuffinBaby:SuccessfulTreatmentbyALL-BFMInductionTherapy,AllogeneicStemCellTransplantationfromanUnrelatedDonor,andPCR-MRD-GuidedPost-TransplantFollow-Up[J].TheAmericanJournalofCaseReports,,21:e-e.[2]FordAM,RidgeSA,CabreraMEetal:Inuterorearrangementsinthetrithoraxrelatedoncogeneininfantleukaemias.Nature,;():–60[3]WiemelsJL,FordAM,VanWeringERetal:ProtractedandvariablelatencyofacutelymphoblasticleukemiaafterTELAML1genefusioninutero.Blood,;94(3):7–62[4]GaleKB,FordAM,ReppRetal:Backtrackingleukemiatobirth:identificationofclonotypicgenefusionsequencesinneonatalbloodspots.ProcNatlAcadSciUSA,;94(25):–54[5]WiemelsJL,CazzanigaG,DaniottiMetal:Prenataloriginofacutelymphoblasticleukaemiainchildren.Lancet,;():–相关阅读
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