卢兴国许晓华董敖
根据骨髓造血的有效性与无效性机制,现在已经可以比较清楚地将一些贫血与骨髓有效造血(effectivehematopoiesis)相对进行无效造血性贫血的定义。临床上有效造血术语主要适用于溶血性贫血和骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasms,MPN),而无效造血(ineffectivehematopoiesis)术语则适用于多种贫血(如巨幼细胞性贫血、地中海性贫血)和(或)血液系统疾病,包括骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)、骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤(myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms,MDS-MPN)等。无效造血又称为原位溶血。无效造血还可以伴有粒细胞的无效造血。狭义的无效造血即为红系无效造血。
概述
无效造血包括获得性和遗传性两种情况。获得性疾病有MDS、巨幼细胞贫血(megaloblasticanemia,MA)、缺铁性贫血(irondeficiencyanemia,IDA)、铁粒幼细胞贫血(sideroblasticanemia,SA)、地中海性贫血、异常血红蛋白病、红血病与红白血病等;而诸如先天性红细胞生成异常性贫血(congenitaldyserythropoieticanemia,CDA)则属于无效造血的遗传病或原发性疾病。
一、定义
无效造血性贫血即为狭义的无效造血所致的贫血,为红系造血细胞在尚未成熟前或在发育过程的早期或中间阶段未能向下成熟,或在进入外周血循环前而出现较多的细胞凋亡,在骨髓中造血细胞(可以伴有粒细胞和巨核细胞)则以增生明显活跃伴形态改变和可染铁增加为特征,而外周血细胞却为减少的反常现象,并以贫血为主要症状的一组造血紊乱。
二、病理生理
无效造血几乎都有形态学的异常改变。如先天性红细胞生成异常性贫血有核红细胞的双核、多核与畸形核有核红细胞;MA和IDA中的细胞巨变和小细胞变及其它们的核质发育不平衡以及凋亡细胞增加(核碎裂、H-J小体等);地中海性贫血中的小型幼红细胞和铁的异常增加;MDS中则为各种病态造血细胞的出现和骨髓铁的异常,细胞增生异常就是指骨髓增生的异常活跃(myelodysplasia),而外周血细胞却为减少的一对矛盾的异常造血。无效造血的共同特性,包括有核细胞量增加和异常(病态)形态,反映在外周血中则是网织红细胞减少或不增加和血细胞数量的减少。评估骨髓无效造血、有效造血和细胞蓄积性增多的简易机制见第一章图1-2。MA、SA和地中海性贫血中的无效造血是导致释放到外周血中红细胞减少和贫血的一个重要原因。相反,有效造血是骨髓造血良好或代偿机能良好,通常无细胞质的明显异常,骨髓中如红系成熟的细胞向外周血输出增加(网织红细胞增加),外周血细胞增加。溶血性贫血即为红细胞破坏大于生成而出现的红细胞减少。还有因细胞成熟凋亡减少而使外周血细胞增加者,这种细胞增加称为蓄积性增加(假性有效造血),见于慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)和MPN等血液肿瘤。
三、临床和实验室特点
临床表现取决于无效造血的程度、系列和疾病的性质。一般,造血无效越明显,外周血血细胞减少越严重,贫血等临床症状也明显。造血细胞受累的系列与外周血血细胞减少的系列相关,如MA除了贫血外,常有粒系和(或)巨核细胞无效造血所致的粒细胞和(或)血小板的减少。无效造血的疾病有的为恶性,如MDS,预后多为欠佳;有的为先天性,如先天性红细胞生成异常性贫血和地中海性贫血,患者自幼除了贫血外还有生长发育方面的异常。
血红蛋白浓度降低明显,多为中度至重度贫血。常伴有粒细胞和(或)血小板的减少,如MA和MDS。红细胞形态变化大,如MA的大椭圆形红细胞,地中海性贫血的靶形红细胞和低色素性小红细胞。
先天性红细胞生成异常性贫血
已如前述,无效造血见于多种血液病症,临床上最常见的是MA、IDA、MDS和地中海性贫血等,这些贫血伴随的无效造血详见第二章、第三章、第四章和第十五章等,MDS和MDS-MPN等血液肿瘤所致者见卢兴国主编年人民卫生出版社出版的《慢性髓系肿瘤诊断学》。这里重点介绍形态学具有双核和多核特征的先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)。
一、定义
先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)是一组罕见的骨髓红系增生而无效生成,有核红细胞以双核和多核等病态形态以及铁负荷而继发组织铁蓄积为特征的常染色体隐性或显性遗传性难治性贫血。
二、分类
CDA由Heimpel和Wendt于年提出的病名,并根据有核红细胞形态特点分为三个比较经典的类型,被分别为称先天性红细胞生成异常性贫血I型(CDAI型)、先天性红细胞生成异常性贫血II型(CDAII型)和先天性红细胞生成异常性贫血III型(CDAIII型)。此外,还有不能归类为这三型的其他类型,如CDAIV~VII类型。
三、病理生理
贫血通常在婴幼儿时期出现,红细胞寿命轻度缩短,骨髓内造血细胞的大量凋亡是CDA最主要的发病机制,即无效红细胞生成导致有核红细胞形态改变、可染铁增加和不同程度的贫血。
四、诊断与鉴别诊断
CDA与地中海性贫血和其他溶血性贫血。CDA的类巨变幼红细胞与MA的巨变幼红细胞,铁过多与SA和MDS,均容易混淆,注意鉴别。一般,根据显著的红细胞异形性,包括大红细胞增多,与贫血不相符的网织红细胞轻度增高或正常,以及骨髓检查奇形怪状的多核有核红细胞形态学、临床特征和遗传学等特点,可以作出鉴别诊断。SDS聚丙烯凝胶电泳和基因分析可以提供更为可靠的诊断依据。此外,临床特征(如有些患者血色病可以是CDA就诊时的一个特征表型)和遗传病史也是诊断参考的依据。
五、CDAI型
CDAI型由Wendt于年首先报道,为常染色体隐性遗传(表20-1),常见于儿童和青少年时期患病。本型由CDAN1基因突变所致。
表20-1先天性红细胞异常生成性贫血I~III型的主要特征
类型
形态学
超微结构
血清学
遗传学
I型
大部分幼红细胞异
常:类巨变、双核
和核间染色质桥
核孔宽大,异染色
质海绵样,含多种
细胞器的胞质内突
无血清学异常
常染色体隐性遗传
II型
中晚幼红细胞双核
或多核(2~7个)、
核分叶、核碎裂,
可见类Gaucher细胞
内质网池线样排列
于红细胞胞膜内表
面
含HEMPAS抗原的细胞被
30%的酸化血清溶解,并为能被抗i血清反应增强
常染色体隐性遗传
III型
巨大幼红细胞,直
径可达50μm,可见
多达12个核的嗜
碱性点彩幼红细胞
核内裂隙和大泡,
胞质内可见含铁线
粒体、自噬液泡和
髓鞘样结构
无明显异常
常染色体显性遗传
(散发性病例可以
隐性遗传或自发显
性突变)
HEMPAS为伴阳性酸化血清试验遗传性有核红细胞多核症
(一)遗传学和病理生理
致病基因CDAN1,定位于15q15.1-15.3。其编码蛋白codanin-1肽链含个氨基酸残基,是一种受细胞周期调节的蛋白,高水平表达见于S期。有核红细胞有丝分裂时codanin-1被磷酸化修饰并从凝聚的染色体中脱离。近端的CDAN1基因启动子区是E2F1(转录因子1)的直接靶点。CDAN1基因有30种独特的突变,受累个体为该突变的纯合子或复合杂合子状态。
(二)临床特征
CDAI型可以在婴儿期、儿童期或青春期发病。贫血以轻度至中度居多。脾脏随年龄增长而肿大。溶血表现与其他骨髓内和外周血红细胞破坏增加为特点的溶血性贫血相似,常见肝肿大和胆石症并发症。*疸多为轻度。患者常有多种畸形,最常见为手、足骨(并指、单个或多个指或趾骨发育不全,额外的趾骨与足内翻),也可表现体格矮小、蓝色杏眼、眼距宽、小颌畸形等异常。
重症患儿可以表现为胎儿水肿。由于输血、含铁血*素蓄积和(或)骨髓内外溶血时铁吸收增加,导致体内铁过多,随着患者年龄增长而逐渐成为主要的临床问题。
(三)实验室特点
血红蛋白浓度多在90g/L以下,伴有大红细胞增多和明显的红细胞异形性,可见嗜碱性点彩红细胞,网织红细胞正常至稍高,部分病例有中性粒细胞膜蛋白4.1R减少。骨髓红系增生明显活跃,易见双核幼红细胞,多见于早幼红细胞阶段,比例在3%~7%之间。被认为有特异性特征的是核间染色质桥:在尚未完全分开的中幼红细胞中有连接两个细胞核的核丝(图20-1),在每个幼红细胞中可见0.6%~2.8%。电镜下可见高达60%的中晚幼红细胞核异染色质呈海绵样和核内的细胞质内陷。血清铁调素轻微减低。
图20-1有核红细胞核间染色质桥与其他核的异常
a为有诊断性特征的核间染色质桥有核红细胞,引自第8版《WilliamsHematology》;b、c为双核和多核幼红细胞;d为幼红细胞核桥和核叶样异常
(四)诊断与鉴别诊断
当遇见以下所见时需要考虑本型诊断:①有幼年发病的家族史,有骨骼畸形尤其是指趾骨发育不全;②大细胞贫血,*疸和脾大;③有红系无效造血和双核和多核等病态形态;④酸化血清试验和Coombs试验阴性,血清间接胆红素和铁蛋白增高。有条件电镜检查可见有核红细胞特征性海绵样和核内的细胞质内陷,提供进一步的诊断依据。
CDAI型需要与MA、MDS、红白血病、乳清酸尿症等贫血相鉴别。
六、CDAII型
CDAII型由DeLozzio等于年首先描述,是最常见的CDA(约占CDA的60%),为常染色体隐性遗传(表19-1)。由于本型以有核红细胞多核和酸化血清试验阳性为特征,故又称为酸化血清试验阳性遗传性幼红细胞多核症(hereditaryerythroblasticmultinuclearityassociatedwithapositiveacidified-serumtest,HEMPAS)。CDAII型患者可见异常的糖类复合物,编码的COPII复合物中的SEC23B组分的基因SEC23B是大多数患者的致病基因。该基因异常导致内质网和反式高尔基体囊泡缺陷而发生糖基化异常。
(一)遗传学和病理生理
CDAII型相关基因位于20q11.21,现在认为致病基因定位于20p11.23-p12.1的SCE23B基因。受累患者为该突变基因的复合杂合子或纯合子。SEC23B蛋白含个氨基酸残基,是COPII复合物的一个组分。COPII所覆盖的囊泡通常以出芽形式脱离内质网,并将蛋白输出至反式高尔基体网络系统。因此,CDAII型异常基因携带者可以存在红细胞膜上糖结合物水平的异常。CDAII型可以被看为一种分泌途径异常的疾病,继而导致糖基化异常。有核红细胞最后分离的缺陷是另一重要的特征,但机制尚不明了。
(二)临床特征
在婴儿期、儿童期和青春期的临床表现可以不完全相同。在很长一段时间里,本型被称为HEMPAS。红细胞在浓度约为30%的新鲜的组织相容的正常酸化血清中可以发生溶血,与阵发性睡眠性血红蛋白尿的红细胞特性相似,但是红细胞不会被患者自身的血清所溶解。按新的诊断方法,HEMPAS这一术语不很适用。
CDAII型的特征包括溶血性贫血,并因此伴有骨髓红系异常增生,常见肝脾肿大和间歇性*疸以及胆结石。一般为正细胞性贫血,中度和轻度。少数患者贫血严重而需要输血,反复输血的后果是铁过多,严重者继发血色病。
(三)实验室特点
轻度至重度贫血和异形性红细胞增多,嗜多色性红细胞和球形红细胞可见,有核红细胞偶见。骨髓中10%~30%的有核红细胞(主要为中晚幼红细胞)有两个至多个的细胞核或分叶核,并常见核碎裂。可见吞噬有核红细胞的巨噬细胞并类似Gaucher样细胞形态。重症患者可见环形铁粒幼细胞。超微结构可见红细胞假性双膜结构样的质膜内表面延伸的内质网泡,含内质网特异蛋白。
一半患者红细胞渗透脆性试验增高,1/4病例自体溶血试验增强。因红细胞带“HEMPAS”抗原,酸化血清试验阳性,抗i凝集作用和抗I溶解作用均增强。
在SDS聚丙烯胺凝胶电泳上,带3蛋白(阴离子交换蛋白1)向阳极泳速加速并显带变窄,为带3蛋白聚乳糖胺分支糖链缩短或缺失所致,与某些SLC4A1基因突变相关遗传性球形细胞增多症中的带3蛋白异常不同,可以作为CDAII型诊断的可靠指标。此外,有发现微粒体N-乙烯葡萄糖氨基转移酶II和高尔基体α甘露糖苷酶II以及其他一些酶的缺乏。还有生长分化因子15增高而尿铁调素减低等。
(四)诊断与鉴别诊断
Heimpel等提出的诊断标准:①有先天性贫血或*疸或遗传学依据;②有红系无效造血证据;③骨髓有核红细胞≥10%为双核、多核细胞;④Ham试验阳性(用≥20%正常血清做试验);⑤SDS聚丙烯胺凝胶电泳,红细胞膜电泳显示带3蛋白和带4~5蛋白窄带和泳速加速;⑥电镜检查见晚幼红细胞膜双层结构。诊断符合①~③项和④~⑥中≥1项。
CDAII型需要与CDAI型以及阵发性睡眠性血红蛋白尿和缺铁性贫血等相鉴别。
七、CDAIII型
CDAIII型由Wolff等于年首先报道,为常染色体显性遗传(表19-1),认为致病基因定位于15q22-25的CDAN3突变。CDAIII型过去也被命名为遗传性良性红细胞增多症。
CDAIII型是CDA中最少见的类型。患者肝脾肿大。轻度至中度贫血,外周血可见巨大红细胞和异形性红细胞,网织红细胞约在3%以下,嗜碱性点彩和大红细胞增多。骨髓红系增生明显活跃,有核红细胞胞体增大,16%~22%的有核红细胞有多核特征,也可见大的分叶状胞核的有核红细胞。还可见含有粗大嗜碱性点彩和多至12个核的巨大型幼红细胞。骨髓铁粒幼细胞增加。超微结构除了有核红细胞显著多核外,还可见胞质异染色质裂隙、自噬空泡、含铁线粒体以及髓鞘样结构。
本型红细胞可以与抗i和(或)抗I血清起反应,但酸化血清试验阴性。
(四)诊断与鉴别诊断
当遇见以下所见时需要考虑本型诊断:①有阳性家族史;②有新生儿、儿童和成人期发生的溶血性贫血;③有红系无效造血和双核及多核等畸形的病态形态;④Ham试验阳性;⑤有眼底类血管斑纹。
本型需要与CDAI型和II型,以及遗传性球形红细胞增多症、β地中海贫血等相鉴别。
八、CDA其他类型
除了前述III型外,年Benjamin等又分别报道了CDAIV以及其他类型,它们的主要特征见表20-2。
表20-2先天性红细胞生成异常性贫血其他类型
类型
主要特征
IV型
输血依赖性贫血
正细胞性或轻度至中度类巨变幼红细胞过度增生,
多核、核不规则或核碎裂幼红细胞轻度至中度增多
有核红细胞内无蛋白沉积
V型
血红蛋白水平接近正常,MCV正常或轻度增高
主要为间接胆红素增高
轻度类巨变幼红细胞过度增生
缺乏红系病态造血
VI型
血红蛋白水平正常或接近正常,大红细胞明显增多
不依赖叶酸和维生素B12的类巨变幼红细胞过度增生
VII型
严重的输血依赖性贫血
正细胞性幼红细胞增生极度活跃,幼红细胞核形不规则
幼红细胞内包含体类似珠蛋白样物质沉积
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