巨幼细胞性贫血(MgA)：
是由维生素B12或(和)叶酸缺乏，使细胞DNA合成障碍,导致细胞核发育障碍所致的骨髓三系细胞核浆发育不平衡及无效造血性贫血,也称脱氧核苷酸合成障碍性贫血。
本病患者骨髓中粒系、红系、巨核系三系细胞出现巨幼变为特征，外周血表现为大细胞性贫血。临床上根据病因的不同对巨幼细胞性贫血进行分类,常见有：
1、营养性巨幼细胞性贫血
2、恶性贫血
3、酶缺乏所致巨细胞性贫血
4、慢性溶血性贫血
5、恶性病时的巨幼细胞增生症。
发病原因主要是：叶酸缺乏、维生素B12缺乏。在我国以缺乏叶酸所致的营养性巨幼细胞性贫血多见,内因子缺乏的恶性贫血在我国极为少见(北欧多见)。巨幼细胞性贫血的发病机制主要是：
细胞内DNA合成障碍。
表：巨幼细胞性贫血的主要病因
分类常见缺乏原因或疾病叶酸缺乏摄入不足营养不良(绿叶蔬菜缺乏或过分烹煮),酗酒,婴儿未加辅食需要量增加妊娠及哺乳,婴幼儿生长及青少年发育期,甲亢，溶血性疾病,恶性肿瘤,脱落性皮肤病(皮肤癌、银屑病)吸收利用障碍空肠手术,慢性肠炎,热带口炎性腹泻,麦胶肠病及乳糜泻,药物干扰(叶酸拮抗剂、抗惊厥药物、抗疟药、抗结核药),先天性酶缺陷(缺乏5,10-甲酰基四氢叶酸还原酶等)丢失过多或排泄量增加血液透析肝脏疾病维生素B12缺乏摄入不足营养不良(素食者、肉类食品缺乏)吸收利用障碍胃酸缺乏(萎缩性胃炎和胃切除后),内因子缺乏(全胃切除、存在内因子抗体的恶性贫血、胃黏膜损伤和萎缩),慢性胰腺疾病,寄生虫竞争(如绦虫病),小肠细菌过度生长,回肠疾患酶缺陷先天性钴胺素传递蛋白Ⅱ缺乏药物抑制DNA合成嘌岭合成抑制药甲氨蝶呤,巯嘌吟,硫鸟嘌呤等嘧啶合成抑制药甲氨蝶呤,6-氮杂尿苷等胸腺嘧啶合成抑制药甲氨蝶呤,氟尿嘧啶等DNA合成抑制药羟基脲,阿糖胞苷等其他原因先天性缺陷Lesch-Nyhan综合征,遗传性乳清酸尿症未能解释的疾病MDS、对维生素B族反应性的巨幼细胞贫血叶酸缺乏时使由脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)转为脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的生化反应受阻,从而DNA合成的必需物质胸腺核苷三磷酸(dTTP)缺乏,参加正常DNA合成的dTTP被dUTP代替,合成了异常的DNA,最终导致细胞核发育停滞,而胞质仍继续发育成熟。红细胞成熟过程分裂的次数、细胞最终的大小与血红蛋白合成的快慢有一定关系。DNA合成障碍时,细胞核过早地变性,分裂次数减少,细胞体积增大,出现“核幼质老”的核浆发育不平衡的胞体较大的巨幼细胞。维生素B12与体内四氢叶酸的循环使用有关,而后者作为一碳基团载体生成的N5,N10亚甲酰四氢叶酸为dUMP转化为dTMP提供甲基,故当维生素B12缺乏时,通过影响四氢叶酸的量而使dTTP合成障碍,同样出现巨幼细胞性贫血。同时,维生素B12参与体内多种生化反应,除参与DNA的合成外,还参与促使甲基丙二酰辅A转变为琥珀酰辅酶A的反应,当维生素B12缺乏时,该反应受阻导致丙酰辅酶A大量堆积而形成非生理性的单链脂肪酸,影响神经鞘磷脂形成,造成神经的脱髓鞘改变,出现各种神经系统的症状,这是维生素B12缺乏所致的巨幼细胞性贫血的突出特点。
叶酸和(或)维生素B12缺乏导致DNA合成障碍主要引起造血组织的细胞和更新较快的细胞(如胃肠道上皮细胞)出现异常改变,故在临床上常表现为：贫血并伴胃肠道症状。巨幼细胞性贫血一般起病隐匿,为慢性进行性贫血。除贫血的一般临床表现外,还有口腔炎、舌炎、舌乳头萎缩,舌面光滑如镜面(俗称牛肉舌），食欲缺乏,恶心、腹胀、腹泻、便秘等消化系统的症状。维生素B12缺乏时,常出现神经、精神症状,如手足对称性麻木、下肢步态不稳和行走困难，小儿及老年患者常表现为脑神经受损的精神异常,如抑郁、嗜睡和精神错乱。1,血象：
外周血象为本病最重要的起始筛选实验,观察血涂片细胞形态对诊断很重要。
⑴大细胞正色素性贫血（MCV增高、MCHC正常)
⑵RBC和Hb的下降不平行,RBC降更明显
⑶血涂片上的红细胞形态明显大小不等(RDW增高),形态不规则,以椭圆形大细胞多见,着色较深
⑷异形红细胞增多,可见巨红细胞、点彩红细胞、Howell-Jolly小体及有核红细胞
⑸网织红细胞绝对计数减少
⑹白细胞数正常或减低,中性粒细胞胞体偏大,出现分叶过多的中性粒细胞是巨幼细胞性贫血的早期征象,分叶多者可达6~9叶以上
⑺血小板正常或减低,可见巨大血小板
2.骨髓象：
⑴骨髓增生活跃或明显活
⑵三系细胞均出现巨幼变为特征
⑶红细胞系统：红系明显增生伴显著巨幼样变,粒红比值降低或倒置
⑷正常形态的幼红细胞减少或不见,各阶段的巨幼红细胞出现,其比例常＞10%
⑸可见核畸形、碎裂和多核巨幼红细胞
⑹由于发育成熟受阻,原巨幼红细胞和早巨幼红细胞比例增高,有的病例占幼红细胞的比例高达50%
⑺核分裂象和Howell-Jolly小体易见
⑻胞核的形态和"核老质幼"的改变是识别巨幼样变的两大要点
⑼粒细胞系统：略有增生或正常,粒系细胞比例相对降低
⑽中性粒细胞自中幼阶段以后可见巨幼变,以巨晚幼粒和巨杆状核粒细胞多见,可见巨多叶核中性粒细胞。
⑾巨核细胞系统：数量正常或减少，可见巨核细胞胞体过大，分叶过多（正常在5叶以下）与核碎裂，胞质内颗粒减少
骨髓形态学检查对巨幼细胞性贫血的诊断起决定性作用,特别是发现粒系细胞巨幼变对疾病的早期诊断和疑难病例的诊断具有重要价值。3·细胞化学：
⑴骨髓铁染色：铁粒幼细胞增多和巨噬细胞含铁量(细胞外铁)增加
⑵糖原染色：原、幼红细胞阴性,,偶见弱阳性
4.叶酸缺乏的检验
(1)血清和红细胞叶酸测定:叶酸减少有助于诊断由于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血,还可见于红细胞过度增生,叶酸利用增加(如溶贫、骨髓增生性疾病)。因红细胞叶酸不受当时叶酸摄入情况的影响,能反映机体叶酸的总体水平及组织的叶酸水平,诊断价值更大。
(2)脱氧尿嘧啶核苷酸抑制试验:不正常,可被叶酸纠正的为叶酸缺乏,可被维生素B12纠正的为维生素B12缺乏。
(3)组氨酸负荷试验:叶酸缺乏时,组氨酸转变为谷氨酸的过程受阻,代谢中间产物亚氨甲基谷氨酸产生增加,大量从尿中排出,尿中含量增高。灵敏度较高,阴性结果对排除诊断很有价值。
(4)血清高半胱氨酸测定:血清高半胱氨酸水平在维生素B12缺乏和叶酸缺乏时升高。
5.维生素B12缺乏的检验
(1)血清维生素B12测定:血清维生素B12减低对巨幼细胞性贫血诊断及病因分析有重要价值
(2)甲基丙二酸测定:维生素B12缺乏患者血清和尿中该物质含量增高。尿和血清中甲基丙二酸水平升高可早期诊断维生素B12缺乏。
(3)维生素B12吸收试验:尿中排出量减少,巨幼细胞性贫血7%,恶性贫血5%。本试验主要是对维生素B12缺乏的病因诊断而不是诊断是否存在维生素B12缺乏。如内因子缺乏,加入内因子可使结果正常。
(4)血清内因子阻断抗体测定:内因子阻断抗体能阻断维生素B12与内因子的结合而影响维生素B12的吸收。由维生素B12缺乏引起的巨幼细胞性贫血、恶性贫血等可表现为内因子阻断抗体阳性。
6·诊断性治疗试验
巨幼细胞性贫血对治疗药物的反应很敏感,用药48小时左右网织红细胞即开始增多,于5~10天达高峰。据此设计的试验简便易行,准确性较高,对不具备进行叶酸和维生素B12测定的单位可用以判断叶酸缺乏还是维生素B12缺乏。
方法:给患者小剂量叶酸(0.1~0.2mg/d)或维生素B12(每日肌注1~5ug或一次性肌注ug)7至10天。若4-6天后网织红细胞上升,应考虑相应的物质缺乏。
7,其他检验
⑴胆红素测定:巨幼细胞性贫血因无效造血伴溶血,血清未结合胆红素轻度增高;
⑵胃液检查:在恶性贫血患者胃液中游离胃酸消失,对组氨反应下降。
血象、骨髓象检查的形态学特征对巨幼细胞性贫血有确定诊断的意义。对已确定诊断为巨幼细胞性贫血的患者应明确其病因,病因的诊断对于治疗非常重要。现引用"血液病诊断及疗效标准”的疾病诊断标准如下:
1,叶酸缺乏的巨幼细胞贫血
(1)临床表现:
①一般贫血症状;
②常伴消化道症状,如食欲缺乏、恶心、腹泻等,舌质红,表面光滑。
(2)实验室检查:
①大细胞性贫血,MCVfl,多数红细胞呈大卵圆形,网织红细胞常减低;
②白细胞和血小板可减少,中性分叶核粒细胞核分叶过多(5叶者5%或6叶者1%);
③骨髓增生明显活跃,红系有典型巨幼红细胞生成,巨幼红细胞10%,粒系及巨核系亦有巨型变；
④生化检查:血清叶酸测定(放免法)6.91nmo/L(3ng/ml),红细胞叶酸测定(放免法)nmol/L(ng/ml)。
具备上述生化检查,同时具有临床表现,诊断为叶酸缺乏者。叶酸缺乏者如有临床表现加上实验室检查①及③或②者诊断为叶酸缺乏的巨幼细胞性贫血。
2,维生素B12缺乏的巨幼细胞性贫血
(1)临床表现:
①、②与叶酸缺乏的巨幼细胞性贫血患者表现相同。
③神经系统症状主要为脊髓后侧束变性,表现为下肢对称性深部感觉及振动感消失等,亦可同时出现周围神经病变及精神忧郁。
(2)实验室检查:
①、②、③与叶酸缺乏的巨幼细胞性贫血患者表现相同。
④生化检查:血清维生素B12测定(放免法)74~pmol/L(~ng/ml);红细胞叶酸测定(放免法)nmo/L(ng/ml)。
具备上述实验室检查中的生化检查,诊断为维生素B12缺乏,这类患者可同时伴有临床表现①、②、③(或仅③)。如加上实验室检查①和③或②项诊断为维生素B12缺乏的巨幼细胞性贫血。而检测血清内因子阻断抗体,用放射性核素标记维生素B12进行吸收试验可进行恶性贫血的诊断。
3.鉴别诊断
巨幼细胞性贫血需与下列疾病进行鉴别:
(1)其他大细胞性贫血:外周血出现大红细胞的贫血常见的有巨幼细胞性贫血、骨髓增生异常综合征、某些急性失血、某些溶血性贫血、肝病和甲状腺功能低下等。根据网织红细胞计数和骨髓幼红细胞增生的情况,可对大细胞性贫血进行鉴别诊断。
下图:为巨幼细胞性贫血的诊断和与除外溶血性贫血的其他大细胞性贫血的实验室鉴别诊断路径图。
(2)急性红白血病(红血病期):骨髓中红系极度增生,并有明显的病态造血(如类巨幼样变等),同时还会有白细胞的异常增生,需与巨幼细胞性贫血鉴别。该病进行细胞化学糖原染色,幼红细胞呈阳性或强阳性。叶酸和维生素B12治疗无效。(3)骨髓增生异常综合征(MDS):部分MDS病例可有红系细胞的显著增生,有明显的病态造血,可类似巨幼细胞性贫血。但该病骨髓铁染色异常(环形铁粒幼红细胞常15%)。糖原染色幼红细胞可呈阳性。另外还可通过染色体检查及骨髓活检鉴别。(4)全血细胞减少性疾病:如部分巨幼细胞性贫血患者若出现全血细胞减少、骨髓增生减低、巨核细胞减少时,易与再障混淆,但再障多为正细胞性贫血,大细胞性贫血特征不明显,且有非造血细胞增多的骨髓象,叶酸和维生素B12治疗无效。凌建