免疫接种后的不良事件AEFI自身 [复制链接]

疫苗是公共卫生医学最有效的措施之一，可以挽救无数生命并防止终生残疾。疫苗是非常安全的，但是，没有疫苗是完全没有风险的，接种疫苗后可能会发生不良事件。免疫接种后的不良事件(AEFI)可能是由疫苗引起的真正不良反应，也可能是免疫接种后暂时发生但并非由疫苗引起的事件。在疫苗的不良反应中，最令人担忧的一个是引发自身免疫性疾病，这是一组以免疫系统失调为特征的异质性疾病。目前，尚未证明任何机制可以解释疫苗接种与自身免疫性疾病的发展之间的相关性。此外，流行病学研究不支持疫苗引起全身性自身免疫性疾病的假设。尽管非常罕见，但唯一确认的关联是流感疫苗与格林-巴利综合征之间的关联，尤其是与旧疫苗制剂、麻疹-腮腺炎-风疹(MMR)疫苗和血小板减少症之间的关联。由于SARS-CoV2大流行，已经开发出新型疫苗并现已上市。目前正在对这些新疫苗进行密切的疫苗安全监测。新型疫苗已经研制成功，现已上市。目前正在对这些新疫苗进行密切的疫苗安全监测。新型疫苗已经研制成功，现已上市。目前正在对这些新疫苗进行密切的疫苗安全监测。

免疫接种是公共卫生医学最有效的措施之一，可以挽救无数生命，防止终生残疾。疫苗非常有效，高度安全，而且价格实惠；因此，它们不仅降低了感染的发生率，而且降低了与之相关的死亡率和发病率。

疫苗通常是从微生物、其*素或其表面蛋白的减弱或杀死形式中获得的。传统上，有四种类型的疫苗：减*活、灭活（灭活）、亚单位（纯化抗原）和类*素（灭活的有*化合物）。由于SARS-CoV2大流行，其他类型的疫苗已经通过新技术开发出来并已上市，例如mRNA疫苗或病*载体疫苗。除抗原外，疫苗还可含有其他成分，例如佐剂，能够增强对抗原的免疫反应；稳定剂，可以保持制剂的特性；和防腐剂，有时包括残留抗生素的痕迹，用于防止生产过程中的细菌或真菌污染。

国家免疫计划提供极其安全和有效的疫苗。然而，没有疫苗是完全没有风险的，接种疫苗后偶尔会发生不良反应。免疫接种后的不良事件(AEFI)被世界卫生组织(WHO)定义为“免疫接种后发生的任何与疫苗的使用没有必然因果关系的不良医学事件”。报告的AEFI可能是经证实的不良反应，由疫苗或免疫过程引起，或在免疫后暂时发生但并非由其引起的事件。根据导致不良事件的具体原因，AEFI可分为五类：疫苗产品相关反应、疫苗质量缺陷相关反应、免疫错误相关反应、免疫焦虑相关反应和巧合事件。AEFI的范围可以从轻度反应（大多数情况下且通常是自限性的）到严重但罕见的反应。因果关系评估旨在帮助确定免疫接种与AEFI之间关联的确定性水平，可以将其分类为一致、不一致或不确定。单个报告的因果关系评估由评审委员会根据WHO分类进行；必要时，计划进行流行病学研究以调查潜在的安全信号。疫苗安全性通过由不同机构的药物警戒部门在多个级别进行的上市后监测持续监测，例如世卫组织及其全球疫苗安全咨询委员会(GACVS)，欧洲药品管理局(EMA)、美国疾病控制与预防中心(CDC)和食品药品监督管理局，以及每个国家的国家疫苗监测系统。

疫苗引起的不良反应的频率和严重程度远低于自发感染引起的不良反应。大多数不良反应是轻微的，如注射部位疼痛或发热，只有少数病例可能非常严重或需要就医。尽管疫苗接种有显着益处，但对疫苗安全性的误解仍会影响公众信心，犹豫会降低对免疫计划的依从性。在疫苗的不良反应中，最令人恐惧的反应之一是引发自身免疫性疾病。

自身免疫性疾病是一组异质性疾病，其特征是由于自身耐受性的丧失而引起的异常免疫反应。这些病症可以是全身性的或器官特异性的，但所有这些病症的病因尚不完全清楚。传染源，尤其是病*，以及其他环境、性别和其他内源性因素、遗传和表观遗传因素，似乎参与了它们的发病机制。已经提出了各种机制来解释微生物在自身免疫性疾病发病机制中的作用，例如分子模拟、表位扩散、旁观者激活和多克隆激活。

长期以来，人们一直怀疑疫苗在自身免疫性疾病的发展中起作用。已经提出来解释这种免疫学关联的主要假设是表位模拟，就像在感染中一样。根据这种机制，与疫苗一起施用的抗原可能与自身抗原具有结构相似性。因此，对疫苗抗原的免疫反应也可以扩展到表达结构相似的自身抗原的其他宿主细胞。可能涉及的第二种机制是旁观者激活。它是一种抗原非特异性机制，可导致自身反应性T细胞的激活。然而，解释疫苗接种与自身免疫性疾病之间因果关系的发病机制尚未完全了解，也难以研究。

除了流感疫苗和格林-巴利综合征的罕见协会和麻疹-腮腺炎-风疹疫苗（MMR）和血小板之间，疫苗的自身免疫性疾病的发展中的作用尚未确定。许多孤立病例或病例系列的关节炎、血管炎和中枢或外周神经系统症状与疫苗接种有时间关系，在科学文献中被报告为AEFI；尽管如此，目前还没有任何机制可以解释疫苗接种与慢性自身免疫性疾病的发展之间的相关性。此外，流行病学研究不支持疫苗引起全身性自身免疫性疾病的假设。

在这篇综述中，我们将分析有关疫苗的现有证据，这些证据主要针对诱发自身免疫性疾病的潜在风险进行评估。此外，我们将重点介绍受系统性自身免疫病影响的患者的疫苗接种管理要点。最后，我们将报告有关接种抗SARS-CoV2疫苗后自身免疫反应的最新可用数据。

人乳头瘤病*疫苗

人乳头瘤病*(HPV)感染是生殖道最常见的性传播病*感染，是宫颈癌的主要原因。宫颈癌的发病率约为每年50万例，而死亡率约为每年25万例[2]。

HPV疫苗是降低宫颈癌发病率的重要手段。迄今为止，市场上有三种类型的疫苗：一种九价、一种四价和一种二价。这些疫苗含有通过重组DNA技术获得的非传染性病*样颗粒。关于四价疫苗，对VAERS系统在18个月内收集的不良事件报告进行了许可后研究。总共报告了51例自身免疫性疾病（其中26例未明确，SLE18例，RA13例，混合性结缔组织病4例，硬皮病1例，皮肌炎1例，干燥综合征1例）。作者得出的结论是，与其他疫苗接种后报告的不良事件相比，报告的大多数不良事件并不多见。一项研究在20个国家/地区使用的许可后监测计划中定义了四价疫苗的影响和安全性，这证明了总体安全性，也涉及自身免疫问题。另一项研究表明，在接种多剂HPV疫苗后的3年观察期后，很大一部分人群的自身免疫性疾病没有显着增加。

尽管理论上HPV疫苗接种可能会导致自身免疫性疾病的发生，但最近的大规模研究提供了令人欣慰的结果。在丹麦和瑞典进行的一项基于人群的大型队列研究分析了,多剂女性四价HPV疫苗，没有发现一致的证据支持与几种自身免疫和神经系统疾病的因果关系。这些数据也得到了法国大型病例对照研究的证实。对瑞典和丹麦国家数据的分析发现，接种HPV疫苗后，多发性硬化症或其他脱髓鞘疾病的风险并未增加。一项包含20项研究（12项队列研究、6项病例对照研究和2项随机对照试验）的荟萃分析表明，HPV疫苗接种与自身免疫性疾病风险增加无关。另一项包含22项研究的荟萃分析显示，DM-1、免疫性血小板减少性紫癜和慢性甲状腺炎是接种HPV疫苗后最常见的报告。然而，这项研究表明HPV疫苗与自身免疫性疾病和其他罕见疾病之间没有明确的关联。

一项针对法国超过万年轻女孩的大型队列研究报告称，接种HPV疫苗后自身免疫性疾病的发病率并未增加，但吉兰-巴雷综合征除外，暴露者（20例）中的发病率为1.4，而每人为0.4。每年,例未暴露（23例）。然而，这些数据尚未得到其他研究的证实。澳大利亚最近的一项研究从11年的上市后监测中检查了AEFI。自身免疫性疾病、体位性心动过速综合征、原发性卵巢功能不全、格林-巴利综合征、复杂性区域疼痛综合征和静脉血栓栓塞的报告率很低，分析没有发现表明因果关系的意外模式。

新冠疫苗

严重急性呼吸系统综合症冠状病*2(SARS-CoV2)是一种RNA病*，可导致年冠状病*病(COVID-19)，导致年全球大流行。COVID-19始于病*阶段，其中大约80%的患者无症状或症状轻微。在剩下的20%的病例中，这种疾病可能很严重，通常以免疫系统的高反应性阶段为特征。最严重的病例可能会演变成高凝状态，进而导致器官衰竭。出于这个原因，除了抗病*药物和皮质类固醇外，通常用于自身免疫性炎症疾病的几种疗法（即托珠单抗、巴瑞替尼、阿那白滞素等）也已尝试用于治疗严重的COVID-19。免疫系统似乎在SARS-CoV2感染中发挥双重作用，一方面是因为它具有控制感染的活性，另一方面是其参与疾病急性进展的失调反应。因此，有人假设这种免疫失调会导致耐受性丧失并引发慢性炎症。事实上，在COVID-19感染期间已经报道了许多自身抗体产生的案例，例如抗核抗体。自身免疫疾病继发于SARS-COV2感染的各种情况下的报告在文献[描述，即，免疫血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，吉兰-巴雷综合征，米勒费雪综合征，抗磷脂综合征和川崎等疾病。

目前正在研究和开发许多不同的技术，以创建安全有效的COVID-19疫苗。目前市场上的疫苗种类有mRNA疫苗和病*载体疫苗。目前的研究证实了现有疫苗的总体安全性和有效性。然而，最近报道了在接种腺病*病*载体疫苗后5至16天发生疫苗引起的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)的罕见病例。大多数患者为女性，平均年龄为36岁（范围为22至49岁）。VITT包括与血栓形成现象相关的严重血小板减少症，通常发生在非典型部位，例如脑静脉血栓形成、内脏静脉血栓形成、肺栓塞和其他类型的血栓。一些患者同时发生了不止一种血栓事件，而其他患者则发生了弥散性血管内凝血(DIC)。在大多数患者中，结果是致命的。在VITT患者中，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)鉴定出高水平的血小板因子4(PF4)-聚阴离子复合物抗体。与肝素诱导的血小板减少症(HIT)相比，抗体与PF4的结合发生在没有肝素的情况下。目前尚不清楚这些抗体是由疫苗接种的强烈炎症刺激诱导的PF4自身抗体，还是疫苗诱导的与PF4和血小板发生交叉反应的抗体。众所周知，腺病*能够与血小板结合并诱导其活化，然而，一周或两周前注射微升疫苗中的腺病*量似乎不太可能有助于随后的血小板活化。另一个假设是，这些PF4反应性抗体的触发因素是疫苗中的游离DNA，因为DNA和RNA都能够与PF4形成多分子复合物。

与疫苗相关的静脉血栓栓塞风险似乎并不高于一般人群的背景风险。这些数据对于评估SARS-CoV-2疫苗的有利风险收益比很重要。继续对这些新疫苗进行密切的安全监测至关重要。

至于其他的自身免疫表现，抗SARS-COV2疫苗给药后吉兰-巴雷综合征的情况下，报告已经描述。然而，需要进一步的研究来评估这些新疫苗的免疫介导作用。