白癜风专家郑华国 https://m-mip.39.net/fk/mipso_5387140.html摘要：慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）逐渐成为严重的医疗问题和社会性问题，不仅因为终末期肾病对患者带来的严重健康危害，同时高昂的医疗费用也为社会带来巨大的经济负担。虽然临床上有部分CKD及其并发症（贫血、高磷血、甲旁亢等）的治疗药物，但整体上对CKD进展的控制仍不尽人意。中医对于CKD的辨证论治方面有独特完备的理论，在临床实践中多种经方和验方展现出了优良的疗效。对临床使用的CKD治疗药物和在临床试验阶段的药物，以及中医药对CKD的研究进展进行系统总结，并对新机制药物及细胞治疗与基因治疗等新靶点、新技术进行梳理，以及中医药治疗CKD的前景进行展望，以期为CKD药物的研发及产业化提供支持。
慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）是一种肾脏结构、功能或两者的持续性改变并影响个体健康的综合征，表现为持续性尿液异常、肾脏结构异常或排泄功能受损，CKD是导致非传染性疾病高发病率和死亡率的重要因素之一[1]。而且，CKD被认为是心血管疾病的危险因素，也与心血管疾病病死率增加的风险相关，同时也是高血压和糖尿病患者的危险倍增因素[2-5]。
CKD逐渐成为重要且急迫的重大全球健康问题，不仅因为终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD）对患者带来的严重健康危害，同时高昂的医疗费用也为社会及个人带来巨大的经济负担。对于病程进展至ESRD的患者，肾脏移植是当前最有效的干预手段，但因医疗费用高昂且供体不足，全球目前仅有约万患者接受了肾脏移植手术，虽然到年这一数值会增加至万，但仍有大量的患者由于不能及时进行肾脏移植手术而死亡[6]。数据显示，CKD带来的医疗成本约占医疗总支出的2%[6-7]，这包括疾病相关的检查、治疗、并发症控制、护理等开支。CKD逐渐成为人类重大的健康问题，临床上的在研药物（包括化学药、生物药、基因治疗、细胞治疗）种类和数量不断增加。在临床研究中，由于中医药整体观念、辨证论治、个性化治疗的特点，近年来在CKD的临床治疗实践中也取得了较大的进展，展现出明显的优势，是CKD临床治疗的重要手段。鉴于此，本文对CKD的流行病学、临床治疗药物以及临床阶段的研发情况进行了分析总结，以期为CKD的防控、治疗和药物研发提供参考。
1流行病学
CKD可被定义为：（1）肾损伤（结构或功能异常）≥3个月，有或无肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，eGFR）降低，肾脏病理异常或有肾损伤标记（包括血或尿液的成分异常，或影像检查异常）；（2）eGFR降低[eGFR＜60mL/(min·1.73m2)]≥3个月，有或无肾脏损伤[8]。目前，根据国际公认的K/DOQI指南，CKD可分为5期（G1、G2、G3、G4和G5）[9]，其具体分期见表1。
按照诊断标准和疾病分期，截止到年全球CKD患者数量达到6.亿人，其中中国和印度患者人数分别为1.32亿和1.15亿，两国患者合计约占患者总数的35%，其中中国CKD发病率略高于全球平均水平。孟加拉国、巴西、印度尼西亚、日本、墨西哥、尼日利亚、巴基斯坦、俄罗斯、美国和越南各有超过万例CKD病例。年，在纳入统计的个国家中，79个国家的CKD病例数超过万[10]。
在年，CKD在全球人口中的患病率为9.1%，其中G1期和G2期为5.0%，G3期为3.9%，G4期为0.16%，G5期为0.07%，透析患者为0.%，肾移植患者为0.%。女性的患病率为9.5%，是男性患病率7.3%的1.2倍，但进展至疾病终末期需要透析及肾脏移植的男性患者（13.7/10万人）是女性患者（8.6/10万人）的1.47倍[10]。
年全世界因CKD的死亡人数达到万，除了直接死于CKD的患者以外，另有万人死于由肾功能失常造成的心血管疾病，这些肾功能失常导致的心血管死亡病例占到了总心血管死亡病例的7.6%。由CKD引起的死亡病例和由肾功能受损引起的心血管疾病死亡病例之和，使CKD位列年死亡病因的第12位，与交通事故导致的死亡相当[10]。
2已上市CKD药物研究进展
CKD是一种病因较为复杂的疾病，表现为持续性尿液异常、肾脏结构异常或排泄功能受损，提示功能性肾单位丧失。患者经历不可逆的进行性肾功能损伤，部分患者进展为ESRD，并需要透析及肾脏替代治疗。在导致CKD的多种病因中，高血压和糖尿病是其中两大主要原因，其他病因包括多囊肾病、间质性肾炎、肾盂肾炎（肾脏感染）、自身免疫性疾病、遗传性肾病、肾结石和某些癌症引起的尿路阻塞等[10-11]。根据CKD病因的不同、临床方案及治疗路径的不同，可将CKD临床药物分为几下几类。
2.1非特异性CKD治疗药物——肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）药物
2.1.1血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）及血管紧张素II受体拮抗剂（angiotensinIIreceptorblockage，ARB）ACEI和ARB作为降低尿蛋白、延缓CKD进展以及降低患者心血管系统性风险的基础疗法，越来越多的临床证据表明，在伴随尿蛋白的糖尿病肾病（diabeticnephropathies，DN）及非糖尿病肾病的患者中，使用高于降压剂量的RAAS药物，对患者表现出了肾脏保护的功能[12]。在Smart试验中，名持续尿蛋白患者（大于1g/d）被随机分配到16、64、mg/d的治疗组中，经7周坎地沙坦的治疗，最大剂量组的患者尿蛋白减少了33%。在临床使用药物进行治疗的过程中，ACEI可能会伴随咳嗽等副作用，需要根据患者情况进行调整[13]。
血管紧张素II对肾脏具有非血液动力学的作用，通过作用于肾小球中的血管紧张素II-1型受体，参与肾小管间质纤维化的发生。同时，血管紧张素II通过参与肾脏炎症细胞对细胞因子和趋化因子的募集，促使转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、结缔组织生长因子、表皮生长因子等趋化因子的产生[14]。目前RAAS类药物还未获得充分的能够减少肾纤维化的临床证据，同时在部分临床研究中并未发现白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、dickkopf-3（DKK3）等纤维化生物标志物浓度降低的情况[13]。
从理论上讲，在RAAS通路上，通过对几个不同步骤上的共同抑制（药物联合应用）可能实现更好的治疗效果。在几项小型临床研究中，ACEI和ARBs的联合使用表现出了较好的抑制尿蛋白的效果，但在几项大型临床试验中，尽管亦能观察到尿蛋白减少，但对心血管保护的主要终点方面，联合治疗较单一治疗并没有为患者带来更高的临床收益，在CKD进展、ESRD及死亡的终点上并没有表现出更好的结果。此外，在Pronedi试验中对DN患者以赖诺普利20mg加厄贝沙坦mg的联合治疗与赖诺普利40mg和厄贝沙坦mg的单药治疗进行了比较。对患者随访32个月后发现，3组药物对尿蛋白减少比例相似，并没有慢性肾病恶化或不利影响的差异（包括肾损伤和高钾血症），这表明应该根据患者的个体化差异，优化RAAS药物的剂量及联用方案[15]。
2.1.2醛固酮拮抗剂（selectivealdosteronereceptorantagonist，SARA）RAAS药物联合SARA在临床上也被用于CKD患者的治疗，该治疗策略可有效控制蛋白尿和延缓CKD发展。临床上应用的SARA包括第1代药物甾体结构的坎利酮，第2代依普利酮及第3代非甾体结构的非奈利酮、艾沙利酮等，不同药物对醛固酮受体表现出不同的选择性[16]。
与血管紧张素II不同，醛固酮的作用机制包括阻断肾小球的损伤、内皮损伤和纤维化等作用[17]。螺内酯和选择性更强的依普利酮即使在低剂量的情况下和ACEI、ARB联合治疗，也具有一定的降压、心脏保护和降低尿蛋白作用。但是由于患者用药后高血钾的风险，在高危CKD患者中，还没有关于螺内酯或依普利酮的长期临床试验研究。
2.2特异性CKD治疗药物
2.2.1DN治疗药物DN是引起ESRD最重要的原因之一，约三分之一的1型糖尿病患者和近一半的2型糖尿病患者会进展至DN[18-19]。DN患者较单纯糖尿病患者的死亡率增加3～12倍[20]。糖尿病患者虽然在治疗过程中积极控制风险因素（血糖、血压等），但ACEI及ARB的应用仍不可避免DN的进展以及肾脏的损伤。
钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodiumglucosecotransporter2，SGLT2）抑制剂作为1种新型降糖药，具有在降糖作用以外的对肾脏的保护作用。SGLT2抑制剂可以通过一系列机制降低蛋白尿的发展或肾功能恶化的风险，这些机制包括降低血压，降低肾小球内压和超滤，改变炎症过程，减少缺血相关的肾脏损伤，以及升高胰高血糖等[21]。基于卡格列净的III期临床研究显示，与安慰剂＋标准护理（ACEI和ARB）相比，卡格列净mg＋标准护理将主要复合终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）的风险降低了30%。此外，卡格列净还降低了次要终点的风险（包括心衰住院风险降低39%）[22]。
2.2.2常染色体显性多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）治疗药物ADPKD是最常见的遗传性肾脏病，发病率为1/～1/。主要表现为双侧肾脏出现大小不一的囊肿，囊肿进行性增大，最终破坏肾脏结构和功能导致终末期肾衰竭。除累及肾脏外，ADPKD还伴有肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤和心脏瓣膜异常等肾外表现。ADPKD病程较长，进展相对缓慢，一般在30岁以后出现症状。该病可累及多个系统，临床表现多样，主要包括肾脏表现及肾外表现[23-24]。
血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦（Tolvaptan）的III期临床研究Reprise披露了详细的临床数据，共入组了例：（1）年龄在18～55岁且eGFR在25～65mL/(min·1.73m2)；（2）年龄在56～65岁且eGFR在25～44mL/(min·1.73m2)的ADPKD成人患者，评估了Tolvaptan（45～mg/d）相对于安慰剂的疗效和安全性。主要终点是eGFR治疗前的基线水平与治疗后的对比。治疗组eGFR的降低幅度显著小于安慰剂组（P＜0.），达到了研究的主要终点[25-26]。
2.2.3法布雷病肾病（Fabrynephropathy，FD）治疗药物FD是一种罕见的X染色体连锁遗传的溶酶体贮积症（lysosomalstoragediseases），男女性均见发病。其发病机制是由于α-半乳糖苷酶A基因突变导致该酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramide，GL-3）和相关的鞘糖脂在人体各器官、组织中大量蓄积，最终引起一系列脏器病变[27]。肾脏受累在FD患者中尤为常见，出现相关症状的时间约在30岁左右，主要表现为轻到中度蛋白尿（0.5～2.0g/24h），引起肾脏损伤的机制尚未完全清楚，目前研究认为是GL-3在足细胞内的蓄积导致了足细胞的损伤[28]。目前FD特异性治疗方法包括酶替代疗法和分子伴侣疗法（米加司他），同时叠加RAAS药物的治疗[29]。
2.2.4非典型溶血性尿*症综合征（atypicalhemolyticuremicsyndrome，aHUS）治疗药物aHUS是非自身免疫性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭3联症为主要表现的一组临床症候群，50%的患者会因此进展至ESRD，病死率达25%。年，靶向人体自我保护机制补体系统的单抗Eculizumab被批准用于治疗aHUS，作为1种C5补体因子抑制剂是目前治疗aHUS的唯一药物。数据表明，Eculizumab最大抑制游离C5水平可达到93.5%。
2.3CKD并发症治疗药物
在CKD发生和发展的不同阶段，患者通常会出现多种并发症，包括肾性贫血、高血磷、矿物质代谢紊乱和肾性骨病、继发性甲状旁腺功能亢进和血压血脂异常等情况。目前，基于CKD伴随的并发症，也开发出了不同的临床药物[30]。
2.3.1CKD贫血治疗药物贫血不仅在CKD人群中发病率高，而且贫血的发生率随肾功能的下降逐渐增加，当CKD患者进入第5期时贫血已非常普遍。国内1项对肾脏科门诊和住院CKD患者贫血状况的调查研究显示，CKD1～5期患者贫血患病率依次为22.0%、37.0%、45.4%、85.1%和98.2%。透析与非透析CKD患者贫血患病率分别为98.2%和52.0%。根据全国血液透析登记系统历年数据显示，目前我国肾性贫血治疗达标率相对较低，非透析患者的贫血治疗达标率只有12.1%[31]。
肾性贫血的治疗药物包括重组人促红细胞生成素（re
