中科白癜风医院院长 http://m.39.net/pf/a_5877525.html导读随着临床研究的不断进展、治疗理念和策略的不断更新，特别是直接抗病*药物（direct一actingantiviralagents，DAA）的临床应用，丙型肝炎的治疗正在快速发展。因此，年韩国肝病学会（KASL）成立了由9名肝病专家组成的起草委员会，以循证医学和权威专家系统综述为基础，修订了韩国丙型肝炎管理的临床应用指南，并发表在ClinicalandMolecularHepatology。本文根据《KASL临床应用指南：丙型肝炎的管理》，并比较我国慢性丙型肝炎防治指南、年美国及年欧洲肝病学会（EASL）丙型肝炎治疗管理，围绕临床上关键的9个方面进行阐述。
1丙型肝炎的流行病学和自然史
HCV是导致急性和慢性肝炎、肝硬化、肝癌的主要原因之一，由于目前还没有有效的丙型肝炎疫苗，所以认识丙型肝炎的流行病学和预防策略对阻断HCV感染是非常重要的。全球HCV感染率2.8％。在我国，HCV感染率为3.2％；在韩国，HCV感染率为1.7％,献血者HCV感染率为0.34％。从年2月起，由于对捐献的血液HCVRNA检测，降低了输血相关的HCV感染的风险。
HCV感染的高危人群包括：有静脉吸*（intravenousdruguse，IVDU）史的人群、接受血液透析的患者、HIV感染者血友病和麻风病患者。对于高危人群建议行常规HCV感染筛查。HCV主要传播途径包括：输注污染的血液或血液制品、器官移植、IVDU、不安全的注射或医疗卫生、被受污染的注射器或针头刺伤、HCV感染者的性接触或母婴垂直传播。HCV感染几个独立的危险因素包括IVDU、针刺伤、年之前进行过输血、纹身和年龄。直到年，输血传播是感染的主要途径，但由于引入HCV感染的筛查试验，经血感染的可能性已经变得极低。近年来在发达国家，如美国或欧洲，HCV传播的最重要的途径是IVDU。几乎没有证据表明慢性HCV感染的异性恋者与单一的性伴侣长期性关系能够导致HCV的传播。然而，有多名性伴侣和不安全性行为，包括肛交、性伴随创伤、携带其他性传播疾病，例如HIV，或同性恋者会让传染的风险增高。因此专家不建议夫妇中使用保护措施。然而，如果有多个性伴侣，建议使用避孕套。HCV母婴传播率为1％-6.2％。在女性婴儿、HIV阳性的母亲、高载量HCVRNA母亲中，母婴传播的危险性增加。剖宫产不是HCV传播的预防性方法，并经哺乳喂养的传播率是非常低的。因此没有必要限制哺乳，除非乳头受伤或流血。
20％-50％的急性丙型肝炎患者可以自发清除HCV。自发清除的因素包括*疸、女性、低病*载量、感染途径、基因型3、遗传因素如白细胞介素（IL）28B。急性丙型肝炎一旦转为慢性肝炎，就会成为不可逆的肝损伤，从而导致肝硬化及肝癌。大部分（60％-80％）慢性肝炎的患者没有症状，约60％～70％的慢性丙型肝炎（CHC）患者表现慢性肝炎合并恒定或间歇性的ALT升高。约15%-56%的慢性肝炎患者经过20-25年发展为肝硬化。在这些肝硬化的患者中，肝癌的年发病率为1％-4.9％，年总病死率为2％-4％。持续的管理和肝硬化及肝癌的监测对于CMC患者是必要的。影响疾病进展的因素包括感染的时间长短、感染的年龄（≥40岁）、男性、饮酒、合并其他病*（HAV、HBV、HIV）感染、胰岛素抵抗、肥胖、免疫抑制患者、器官移植者、ALT升高或IL-28B。CMC诊断时肝纤维化的病理分期是发展成肝硬化的最重要预测因素。第1阶段肝纤维化15年后肝硬化的发病率为10％-30％，而第3阶段肝纤维化大多数情况下，将在15年内进展为肝硬化。因此，患者被诊断为肝纤维化第2阶段，必须考虑积极的抗病*治疗。
2丙型肝炎的诊断与肝病的严重程度评估
生化学、血清学和HCVRNA的检测对确诊HCV感染是必要的。体格检查和病史询问有助于了解传播途径和阻止进一步再感染。HCV基因分型和影像学检查是必不可少的，肝活组织检查或肝纤维化无创性评估有助于确定治疗的必要性及评估肝脏疾病的严重程度。检测血清中的抗HCV用于筛选高危人群，并用于急性或慢性丙型肝炎的诊断。抗HCV阴性同时HCVRNA的阳性可能代表急性感染早期、在严重的免疫抑制状态下的慢性感染，如血液透析患者、合并HIV感染、实体器官移植者、低γ球蛋白者、与HCV相关原发性混合型冷球蛋白血症患者。在这些患者中，检测HCVRNA对HCV感染的诊断是必要的。只要暴露于受感染的血液或体液就应该检查抗HCV和ALT。如果抗HCV阴性，应该在暴露4-6周以后进行HCVRNA检测。即使基线检测均为阴性，暴露4-6个月以后检测抗-HCV和ALT。
HCVRNA定量已被用来作为HCV感染的确定诊断，用于抗病*治疗期间的随访评估和监测病*学应答。然而，不同实验室的病*定量结果不同，因此建议在治疗前、治疗中和治疗后HCVRNA定量尽可能使用统一实验检测方法。在韩国，HCVRNA检测采用敏感的12～15IU/ml检测下限，这与我国及欧美的丙型肝炎的管理是一致的。HCV基因分型用于流行病学研究以及治疗反应预测。因此，确定最佳的疗程和利巴韦林的剂量之前应该测定HCV基因分型。HCV分为6种主要的基因型（1-6），根据小写字母被细分成亚型。亚型在使用干扰素（IFN)α和利巴韦林联合治疗中是没有必要的，但在DAA治疗中，亚型可能需要确认，因为DAA在基因型1a和1b中的作用不同。随着各种DAA的应用，将来可能需要对这些药物进行耐药检测。
在治疗前，评估HCV感染者肝病严重程度很重要，在美国丙型肝炎的管理中也明确的指出其重要性。肝活组织检查评估对肝损伤的分级和分期，决定治疗的时机、疗效的预测。虽然目前也采用各种血液标志物和瞬时弹性成像的肝硬度测量应用于评估肝纤维化，如APRI指数(AST/PLTratioindex）和AAR指数（AST/ALTratio)。但是，不应在常规临床工作中替代肝组织检查。
3丙型肝炎治疗的目标和抗病*治疗的目标人群
丙型肝炎治疗的目标是清除HCV、减少肝硬化和肝癌的并发症和死亡发生。短时间很难对治疗目标进行评估，因此，丙型肝炎治疗的短期目标是获得持续性病*学应答（SVR），即治疗结束后24周血清HCVRNA检测不到。99％获得SVR的患者，不再出现丙型肝炎复发，SVR被认为是真正消灭了HCV。90%获得SVR的患者，肝纤维化改善或至少不会恶化，显著降低肝硬化并发症，减少肝癌的发生，提高了存活率。
所有没有禁忌证的丙型肝炎患者都可考虑抗病*治疗。显著肝纤维化（≥F2）或肝纤维化进展快的患者应尽快开始治疗。如果轻度肝纤维化，考虑患者的年龄、治疗意愿、或新药的展望，可以延缓治疗。治疗应该个体化，综合考虑到疾病的严重程度、治疗成功的几率、严重副反应的危险性、合并疾病的状态、治疗的意愿。由于较少不良反应，DAA预期将来应用于实践，禁忌证或个性化的标准可能会改变。
4对治疗反应的定义和反应的预测因素
聚乙醇干扰素（PEG-IFN）和利巴韦林联合治疗HCVRNA越早阴转，SVR率越高。应答指导治疗是通过检测治疗的4、12和24周后血清中的HCVRNA以了解HCVRNA阴转时间，进而确定疗程的策略。快速病*学应答(RVR)是SVR的最强的治疗预测指标。在没有早期病*学应答（EVR）的基因1型患者中，SVR率低至3％，停药可以降低医疗成本和副反应。治疗结束后12周时来评估SVR率（SVR12）几乎等同于治疗结束后24周的SVR率，最近对新药物的临床试验倾向于通过SVR12评估治疗效果。预测SVR率有助于每个患者决定是否开始治疗，SVR率的治疗前预测因素包括HCV基因型、肝纤维化程度、HCVRNA、年龄、种族、胰岛素抵抗、肥胖和IL-28B。SVR率的治疗中预测因素包括RVR、EVR和患者的依从性。患者的依从性超过80%时SVR率上升，维持的患者的依从性可提高SVR率。
5CHC基因1型和4型的治疗
年，在韩国HCV基因1型和4型的患者治疗标准是PEG-IFNα和利巴韦林（基于体质量给予相应的剂量）联合治疗48周（图1）。年EASL丙型肝炎管理中指出，PEG-IFNα加利巴韦林和Sofosbuvir、Simeprevir或Deleobuvir的三联疗法被推荐用于治疗初治或经治的HCV基因1型的患者。对于不耐受IFN的患者，可用利巴韦林和Sofosbuvir联合治疗或Sofosbuvir和Simeprevir或Deleobuvir联合治疗。
DAA作用于病*生命周期的特定步骤，包括NS3/4A蛋白酶抑制剂（Asunaprevir，Faldaprevir，ABT-等）、NS5A抑制剂（Daclatasvir等）、NS5B聚合酶抑制剂（Sofosbuvir，Deleobuvir，ART-等）和宿主靶向抗病*试剂，如环素A抑制剂和miR-，这些药物正在研发中，这些药物可以简单地口服（除了Miravirsen，需要注射），具有很少的副作用和较强的抗病*作用。预计一个或两个的DAA加PEG-IFNa和利巴韦林或无IFN的口服制剂组合的三联或四联疗法将很快应用于临床，SVR率接近90％并缩短了疗程。然而，必须考虑药物的高成本、耐药性、药物相互作用和新药的不良反应。一天一次服用多种药物的不适和不便，降低药物的依从性。也应考虑到药物之间的相互作用。越来越多
