疫苗接种的不良反应从过敏反应到自身免 [复制链接]

疫苗反应IgE速发型过敏反应自身免疫Arthus反应

疫苗对于保护单个动物和建立对传染病的群体免疫非常重要。

对大多数疫苗中存在的非靶抗原诱导免疫反应可导致过敏性致敏，特别是在具有遗传易感性的品种中。

对疫苗的反应可以从过敏事件（面部肿胀）到过敏性休克不等。尽管这种反应并不常见，但也可能会发生。

自身免疫性疾病有多种原因，通常具有遗传倾向。对易患自身免疫性疾病的患者进行过度疫苗接种可能会增加发生自身免疫反应的可能性。

通过使用疫苗接种预防传染病是兽医和人类健康专业人员执行的最重要的程序之一。在某些情况下，通过引发群体免疫，疾病已被完全根除或大大减少。然而，接种疫苗并非没有风险。接种疫苗的风险与误用、过度接种有关，并且在一小部分接种疫苗的人群中存在潜在致命过敏反应的可能性。

在大型和小型动物患者中，接种病*疫苗，尤其是灭活的和有佐剂的病*疫苗，可以引发对疫苗中存在的非靶抗原蛋白质的IgE反应。这些是存在于细胞培养基中的蛋白质，用于培养疫苗制备中使用的病*。如果病*在哺乳动物细胞上生长，最常见的非靶抗原是牛血清蛋白，因为在细胞生长培养基中使用胎牛血清。从用于培养病*的细胞中脱落的蛋白质是另一种抗原来源。作为目标免疫原的实际病*很少是错误定向免疫反应的来源。当病*在鸡蛋中生长时，一些鸡蛋蛋白会成为非目标抗原。此外，稳定剂，如明胶，有时会成为不必要的免疫反应的目标。疫苗生产过程因制造商和所用佐剂的类型而异，但通常不可能完全纯化病*抗原，从而使组织培养产品从最终产品中完全消除。对于大多数患者来说，这不是问题。即使产生少量针对胎牛血清蛋白的IgG，它通常也是无害的。然而，在特应性患者群体中（那些容易产生IgE反应并且通常是过敏的），这些非靶抗原引发IgE反应存在潜在问题。

多种病*疫苗中非靶抗原的存在意味着每次患者接受含有非靶抗原的疫苗时，那些相同的非靶抗原可用于重新刺激免疫反应。

特应性疾病患者(犬、马)对非靶抗原不仅产生IgG，还产生IgE抗体。这些IgE抗体与皮肤肥大细胞以及肠道和呼吸道附近粘膜上的受体有高度亲和力。IgE会在这些肥大细胞上停留数月，即使血清IgE水平已经下降。当病人注射含有更多非靶标抗原的疫苗时，它们与肥大细胞上的IgE结合，导致脱颗粒。这是典型的I型超敏反应，通过脂肪加氧酶和环加氧酶途径释放预先形成的介质，如组胺，并刺激花生四烯酸代谢产物的产生。由此产生的白三烯与释放的组织胺一起引起血管活性反应，增加毛细血管通透性，甚至平滑肌收缩(图1)。在马和犬中，这些反应已被证明与不良临床反应相关。在马身上，可以看到绞痛的迹象，严重的情况下，呼吸窘迫和循环衰竭(过敏性休克)。在犬类中，常见的早期症状是鼻口区肿胀和荨麻疹，系统性过敏反应通常在一次或多次疫苗反应后发生。

图1.病*疫苗含有与病*相互复制的组织培养液中残留的蛋白质。这些都是非靶标抗原。(A)注射含有非靶标抗原的犬瘟热疫苗可刺激产生针对非靶标抗原和靶标病*抗原的抗体(IgG，有时也包括IgE)。对非靶抗原的免疫应答可被任何含有这些抗原的其他疫苗(如细小病*疫苗)重新刺激。(B)在启动对非靶抗原的IgE反应后，这些抗体通过其Fc受体与组织肥大细胞紧密结合。当接种另一种含有非靶标抗原的疫苗时，IgE分子与抗原结合，使Fc受体交联，并触发肥大细胞脱颗粒。血管活性介质(如组胺)的释放，以及花生四烯酸介质、前列腺素和白三烯的产生，会引起生理效应，导致I型超敏反应，从局部面部肿胀到过敏性休克。

这些反应可能会让主人和兽医感到震惊，并可能造成两难境地，尤其是在接种所需的狂犬病疫苗时。

年，Frick和Brooks提出假设，对患有犬瘟热和细小病*过敏的犬进行免疫会改变IgE反应的免疫调节。一个近亲繁殖的特应性犬被用来检验这一假设。用草和杂草花粉提取物致敏前给幼犬接种疫苗，似乎能促进花粉变应原IgE抗体的产生。

HogenEsch及其同事研究了一组比格犬，以评估疫苗接种对血清总IgE和抗原特异性IgE浓度的影响。多价疫苗（无佐剂）未能改变IgE水平，但单独添加狂犬病疫苗或狂犬病疫苗（含明胶佐剂）导致与疫苗抗原反应的IgE增加。IgE的反应性包括组织培养液中的非靶蛋白：牛血清白蛋白和纤维连接蛋白。

Tater及其同事检测了使用含有明胶佐剂的疫苗进行免疫会增加与患者已致敏的过敏原反应的IgE抗体水平的可能性。3使用已知对玉米和大豆过敏的马耳他-比格犬杂交犬群体，研究者在使用常用疫苗（犬瘟热/腺病*/麻疹、细小病*、副流感病*和狂犬病）免疫前后监测这些过敏原的特异性IgE水平。在第二个实验中，研究了氢氧化铝佐剂单独对这些参数的影响。该研究得出结论，尽管未观察到总IgE的增加，但使用这些标准疫苗对犬进行疫苗接种确实会导致犬之前对玉米和大豆过敏原过敏的IgE水平显著增加。单独接种明胶佐剂不会刺激特异性IgE反应。从这项研究中，我们可以得出结论，对同时发生过敏的犬接种疫苗可能导致过敏状况恶化。

Ohmori及其同事后来的一项研究检查了对疫苗产生不良反应的犬的血清，这些犬的临床症状与过敏反应相关（在接种疫苗后1小时内崩溃、面部水肿、呼吸困难和呕吐）。他们将这些血清与未发生疫苗反应的犬的血清进行了比较。结果显示，出现不良反应的犬的IgE水平显着升高。此外，IgE反应性还与胎牛血清中的蛋白质以及作为稳定剂的明胶和酪蛋白有关。

我们小组对77匹马进行了为期5年的跟踪观察，以确定每年接种西尼罗河病*疫苗是否会诱发IgE反应。确定了高度、中度和非IgE应答者。IgE的反应性主要针对疫苗中存在的非靶抗原，IgE水平最高的马对牛血清白蛋白、抗原特异性酶联免疫吸附试验和皮内试验均有反应。在随后的研究中，我们发现在高应答马中同时接种含有CpG基序的寡核苷酸和西尼罗河病*疫苗，可以增加T调节细胞的数量，同时降低IgE应答，从而为高IgE应答马的安全免疫提供了一种潜在的策略。

在人类患者中也观察到对非靶抗原的不良反应。在一项针对斯里兰卡人类儿童的研究中，在麻疹疫苗过敏者中检测到高水平的牛血清白蛋白特异性IgE。其他报告描述了鸡蛋过敏患者的腮腺炎-麻疹-风疹和/或流感疫苗反应，原因是鸡蛋中靶病*的生长以及疫苗中作为非靶抗原掺入卵清蛋白。总体而言，对鸡蛋过敏的人类患者的疫苗反应发生率较低。

对于对疫苗有过敏反应的犬的主人来说，狂犬病疫苗接种的要求是有问题的。要求因州而异，可以接受狂犬病病*血清抗体滴度的替代。确定疫苗是否可能引起不良（IgE介导）反应的一种可能方法是使用疫苗进行皮内皮肤试验。这个简单的测试可以让兽医选择一种不太可能引起敏感患者过敏反应的产品。为了进行测试，将0.1mL的疫苗通过皮内途径注射到侧胸的剃光皮肤中。用稀释剂（或无菌盐水溶液）作为阴性对照和组胺作为阳性对照进行类似的注射。观察注射部位并在15到20分钟后测量风团的发展。疫苗部位出现风团表明对疫苗有阳性反应，即疫苗含有一种或多种能够刺激患者组织肥大细胞上存在的IgE的抗原。

虽然I型IgE介导的对疫苗相关的非靶向过敏原的即刻反应可能是严重的，但对疫苗接种也可能发生恼人的反应，而不是那么严重。arthus反应是由免疫复合物介导的，这是一种典型的III型超敏反应通常情况下，arthus反应在疫苗接种后24小时内发生，并局限于注射部位。

这块地方又肿又痛。组织学检查显示血管炎伴中性粒细胞浸润。有时局部出血也可能是这种反应的一个特征。这些反应的发生是因为循环中存在针对靶抗原或非靶抗原的IgG。当更多的抗原被注射到组织中时，真皮血管内和周围就会形成免疫复合物。这些复合物对补体的固定会产生趋化因子C3a和C5a，从而导致肥大细胞脱颗粒和中性粒细胞趋化(图2)。由此产生的炎症会导致该区域的肿胀和疼痛。一般情况下，2-3天后皮损就会愈合。然而，我们学到的教训往往是，患者在不久的将来不太可能需要另一次加强免疫(如果是年龄较大的患者，可能根本就不需要)。确定疫苗靶抗原的效价是决定何时和是否重新接种患者的合乎逻辑的一步。arthus反应应与佐剂反应相鉴别。

图2.由局部III型超敏反应引起的称为Arthus反应的临床综合征。Arthus反应通常见于多次接种疫苗的动物（例如，多年来每年接种一次疫苗的老年犬）。在针对疫苗抗原产生高水平IgG抗体的患者中，间质组织液和血液中存在IgG。当疫苗抗原被引入时，它们会与抗体结合，产生免疫复合物，补体被固定，并产生C3a和C5a。这些补体结合的小副产物导致肥大细胞脱粒并释放组胺，从而增加局部血管的通透性，允许更多的IgG离开血管并允许免疫复合物穿透血管壁。嗜中性粒细胞的趋化性也受到这些趋化因子的刺激，并且在注射区域发生嗜中性粒细胞的积累。最终结果是注射后数小时出现发炎、肿胀的区域，可持续数天。

与疫苗引起的过敏反应一样，猫因接种疫苗而发展成纤维肉瘤的情况也很少见(据估计，每只到0只猫中有1只)。尽管如此，如果受影响的猫是你的病人或你的宠物，这个数据并不是特别令人欣慰。年开始认识到在疫苗注射部位发生纤维肉瘤。注射含佐剂的灭活疫苗（狂犬病和猫白血病）与这些肿瘤的发生有关。多年来，已经进行了各种研究以确定反应的原因，以及相关的宿主和疫苗因素。年，一个与疫苗相关的猫科动物肉瘤工作组成立，随之而来的是猫科动物疫苗方案和程序的变化。一种用于猫的无佐剂狂犬病疫苗随后面世，但根据加拿大最近的一项研究，疫苗后纤维肉瘤的发病率并未显着下降。

识别猫疫苗相关纤维肉瘤的一个结果是努力将疫苗放在特定部位，例如猫白血病尽可能在左腿下方，狂犬病尽可能在右腿下方。这个过程有两个目的：确定在发生肿瘤时哪种疫苗是致病的，以及在发生肿瘤时通过截肢挽救动物的生命。在肩胛内区域注射疫苗几乎不可能通过手术切除该部位的肿瘤。

当接种过特定病原体疫苗的患者暴露于该病原体时，如果疫苗有效，患者要么不会患上这种疾病，要么可能只会患上轻度疾病。在某些情况下，疫苗不仅不能提供保护，而且实际上会导致比未接种疫苗的患者预期的更严重的疾病。疫苗诱导的疾病增强的原因是诱导了致病性而非保护性的免疫反应。这种类型的反应首先在接种福尔马林灭活明胶佐剂呼吸道合胞病*疫苗的人类儿童中得到记录，然后在接种牛呼吸道合胞病*疫苗的小牛中得到证实。研究表明，在后一种情况下，灭活疫苗会刺激强烈的2型T辅助细胞反应，主要产生白细胞介素(IL)-4和针对病*蛋白的IgE抗体。对于病*清除，更有效的免疫反应是T-helper1型反应，产生干扰素γ。使用棉鼠和小鼠作为模型进行的研究表明，当免疫系统第一次遇到呼吸道合胞病*/牛呼吸道合胞病*是杀死病*粒子时，免疫反应的调节有利于2型T辅助反应；而当第一次遇到活（或减*活）病*时，会产生更平衡的免疫反应。最近使用棉鼠模型进行呼吸道合胞病*疫苗接种的研究表明，当病*抗原是惰性的（例如，亚基融合蛋白）时，剂量是决定疫苗是否发生恶化的重要因素。我们小组发现福尔马林灭活明胶佐剂的牛呼吸道合胞病*疫苗也是如此。

猫传染性腹膜炎(FIP)是另一种与疫苗诱导增强相关的疾病。FIP是由冠状病*引起的，它被认为是从常见的猫肠道冠状病*变异而来的。FIP的发病机制很复杂，但最近的数据表明巨噬细胞在携带和传播病*方面发挥着重要作用。以前市场上的FIP疫苗会诱导针对该病*的IgG，这对许多传染性病原体具有保护作用。然而，对于FIP，这些抗体调理病*粒子以增强巨噬细胞的吞噬作用，从而促进病*在猫体内的传播。与登革热一样，一种影响人类的热带疾病，FIP也与抗体依赖的疾病增强有关。在存在非中和IgG的情况下，感染登革热病*的人类患者可进展为出血热或登革休克综合征。目前对这种发病机制的公认解释涉及非中和IgG对病*的调理作用，随后免疫复合物与Fc受体结合，以及由改善的吞噬作用引起的细胞感染增强。感染FIP病*I型并用FIP抗体被动免疫2型病*的猫的存活率明显低于未接受被动抗体的猫。刺突蛋白(S)是中和抗体生成的目标。含有编码S蛋白的基因的重组痘苗病*载体疫苗在随后感染强*FIP的小猫中进行了测试。接种疫苗的小猫比类似感染的对照小猫死得更早。在另一项研究中，DNA疫苗接种用于尝试诱导细胞介导的对FIP病*的免疫反应。在*力FIP攻击之前，将包含IL-12和核衣壳(N)和膜蛋白(M)的质粒共递送用于初免-加强计划。接受含有IL-12基因的疫苗的受感染小猫的存活时间比接受编码两种FIP抗原（N和M）而没有IL-12的质粒的小猫的存活时间短，因此表明有一定程度的增强。

近年来，有很多猜测和一些病例表明，过度接种疫苗过度刺激免疫反应可能与自身免疫性疾病(如免疫介导性贫血)的发生有关。这方面的证据很少，但有几项研究证实了两者之间的联系。对免疫介导性溶血性贫血(IMHA)的犬进行了一项对照回顾性研究，将接种后一个月内出现IMHA的犬与接种后一个月以上出现IMHA的犬进行了比较。研究发现，58只研究犬中有相当数量(26%)在接种疫苗后一个月内患上了IMHA。接种后平均天数为13天。相反，对照组的犬没有表现出接种疫苗和发展IMHA之间的联系。这项研究中使用的疫苗是常见的：瘟热疫苗、肝炎疫苗、细小病*疫苗、钩端螺旋体病疫苗和来自各种制药供应商的支气管败血波氏杆菌疫苗。作者总结说，他们的研究确定了用常用疫苗接种犬和发展IMHA之间的时间关联。相比之下，还有其他几项已发表的研究未能将疫苗接种与犬的IMHA发展联系起来。

其中包括Carr和他的同事进行的一项研究，其中72只患有IMHA的犬与29只疫苗对照组的犬进行了比较。检查接种疫苗与疾病始发之间的时间关系时，未发现显著差异。

犬的自身免疫性疾病与某些遗传单倍型有关，因此在某些品种中看到更多的自身免疫性疾病也就不足为奇了。例如，与大多数其他品种相比，萨摩耶犬患糖尿病的几率要高得多。自身免疫性甲状腺炎在拉布拉多犬中更为常见。尽管有一些自身免疫性疾病与特定感染或其他诱发因素有直接联系，但在大多数情况下，导致自身免疫反应发展的因素可能是多种因素，而且大部分是未知的。

疫苗接种导致自身免疫的观点几乎肯定是错误的。然而，遗传、环境因素和免疫系统过度刺激（可能是过度接种疫苗的结果）的综合作用很可能会导致许多自身免疫疾病的发生。听说一只中年犬从幼年起每年接种疫苗，在去兽医那里进行年度加强疫苗接种2周后出现急性溶血性贫血的病例并不少见。在这样的患者中，多种疫苗抗原和佐剂对“细胞因子风暴”的刺激可以为B细胞提供T细胞帮助，这些B细胞具有自我反应性，但通常由于缺乏T细胞帮助而受到控制。旁观者细胞激活的概念被认为是免疫系统过度刺激的潜在结果，因为每6到12个月一次注射多种疫苗。淋巴组织局部微环境中细胞因子的产生可能导致潜在的自身反应性B细胞的混杂刺激。自我耐受是通过在胎儿发育过程中去除胸腺中的自身反应性T细胞来实现的，但由于缺乏T细胞的帮助，B细胞水平的耐受性通常得以维持。通过自身反应性B细胞获得T细胞帮助可能会导致自身抗体的产生和随后的自身免疫性疾病。

在一项研究中，对宠物犬和研究用比格犬进行了常规免疫后抗甲状腺球蛋白抗体的检测。甲状腺功能减退症是人类和犬中较常见的自身免疫性疾病之一；据估计，约有50%的甲状腺功能减退犬患有自身免疫性甲状腺炎。在这项研究中，20只研究犬和16只宠物犬在接种了多价疫苗后接受了狂犬病疫苗接种。研究犬接种了7次疫苗，直到52周龄，然后每6个月接种一次，直到4岁（比推荐的频率高得多）。宠物犬均超过2岁，并接种了加强疫苗，并在14天后接受检查。进行了由T4和促甲状腺激素水平以及基线全血细胞计数和血液化学组成的甲状腺特征。此外，还评估了牛和犬甲状腺球蛋白的抗体。在接种疫苗的犬的血清中发现了抗牛和抗犬甲状腺球蛋白抗体。在宠物犬中，抗犬甲状腺球蛋白抗体显着增加，而针对牛甲状腺球蛋白的抗体则没有。与未接种疫苗的对照动物相比，接种多价疫苗而未接种灭活明胶佐剂狂犬病疫苗的犬没有表现出抗甲状腺球蛋白抗体的显着增加，但接种狂犬病疫苗的犬与未接种狂犬病疫苗的犬表现出显着差异疫苗。目前尚无已知的自身免疫性甲状腺炎的相关性，抗体在犬桥本甲状腺炎发病机制中的作用仍在争论中。然而，作者认为，用于辅助细胞培养繁殖的胎牛血清中牛甲状腺球蛋白的存在可能在疫苗诱导的这种免疫反应刺激中起作用。通过用牛甲状腺球蛋白（无意中作为疫苗非靶抗原）免疫来刺激犬甲状腺球蛋白抗体，可以通过暴露于交叉反应表位来寻求T细胞对自身反应性B细胞的帮助（图3）。

图3.自身免疫性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）发生在激活的T淋巴细胞攻击甲状腺并导致细胞坏死时。甲状腺抗原特异性抗体的产生通常是该疾病的另一个特征。由此产生的腺体组织破坏导致甲状腺激素、甲状腺素（T3、T4）的缺乏，以及与甲状腺功能减退状态相关的临床症状。关于这种情况如何发生的一种假设是，疫苗中牛甲状腺球蛋白（非目标抗原）的存在会刺激犬甲状腺中的交叉反应表位，并招募自身反应性T细胞，然后介导免疫破坏。这种疾病在某些犬种中更为常见；因此，遗传学无疑会影响这种反应。

自身免疫性疾病和遗传学之间的联系已经被证实。例如，众所周知，如果一个人有主要的组织相容性复合体B27等位基因，他或她很有可能发展成自身免疫性疾病强直性脊柱炎。犬组织相容性抗原(DLA)与多种自身免疫性疾病有关。患有某些DLA单倍型的犬，罹患许多目前已知的犬类自身免疫性疾病的相对风险较高。在特定品种中，特定自身免疫性疾病的发病率显著增加，这导致了对DLA单体型关联的分析。萨摩耶犬的糖尿病发病率高，而拳师犬的糖尿病发病率低，因此对例患者和例对照组进行了评估，结果显示DLADQ单倍型在糖尿病患者中显著降低。在另一项研究中，研究人员评估了IMHA发病率增加的可卡犬的DLA单倍型DLA-dqb1患病率。对受影响和未受影响的可卡犬进行了评估，没有发现显著差异。然而，其他研究已经在德国牧羊犬和柯基犬中发现，DLA-DQB1重复是外分泌胰腺功能不全的风险等位基因。新斯科舍猎鸭寻回犬易患一种类似于人类系统性红斑狼疮的免疫介导疾病。研究发现，在纯合子犬中，与DLAII类单倍型的关联对狼疮样综合征的发展具有高度重要意义。

近年来，兽医专业仔细研究了核心犬猫疫苗的免疫持续时间。已发表的研究证实，核心疫苗的免疫持续时间更长，至少可持续3年。这一信息促使疫苗接种建议发生变化：美国兽医协会、医院协会和猫科动物从业者协会都确定，在接种幼犬/幼猫疫苗和1年加强疫苗后，在随后的日子中考虑使用抗体检测替代接种疫苗。该计划有望减少不必要的免疫刺激，如果频繁接种疫苗是自身免疫发展的一个因素，则这些疾病的发病率有望降低。增加研究以更好地了解自身免疫性疾病的遗传易感性，尤其是特定犬种，加上疫苗接种模式的改变，可能是预防疫苗实践与犬遗传因素之间不利相互作用的关键。

本文描述了疫苗接种的各种潜在不利影响。对于兽医来说，重要的是要了解这些，以便根据需要为个体患者适当修改免疫计划。但是，必须强调的是，发生疫苗反应的宠物数量极少，而且大多数可用的疫苗都是安全有效的。动物伴侣的疫苗接种是整体健康计划的重要组成部分，应按照现行标准进行。