脂蛋白相关磷脂酶A2[Lipoprotein－associatedphospholipaseA2(Lp－PLA2)]又称血小板活化因子乙酞水解酶（PAF－AH），是一种炎性细胞分泌的能促使氧化磷脂水解的磷脂酶，是磷脂酶A2（PLA2）超家族中的一员，相对分子质量为45.4kD（个氨基酸）。近年来越来越多的证据表明Lp－PLA2具有促进动脉粥样硬化（AS）的作用，是AS中的一种新的炎性反应标志物。Lp－PLA2在血液中的浓度可动态地反映动脉粥样斑块的炎症程度，浓度越高风险越大。此外，检测血中Lp－PLA2水平可以用来识别冠心病的高危个体，有研究显示，当血液中Lp－PLA2浓度≥ng/mL，提示心肌梗死（MI）、冠心病和缺血性脑卒中等心血管疾病（CVD）的发生的风险。Lp－PLA2为反映动脉粥样硬化斑块破裂及血栓形成事件的独立风险因子，与其具有高度一致性及精确性，是急性动脉粥样硬化血栓复发事件高风险患者的准确风险评估标志物[1]。一、概况
Lp－PLA2的基本功能是催化多种氧化磷脂Sn－2位上醋键水解，产生游离脂肪酸和溶血磷脂。此外，Lp－PLA2还能水解血小板活化因子等致炎因子。Lp－PLA2是磷脂酶超家族中的亚型之一，也被称为是血小板活化因子乙酰水解酶，由血管内膜中的巨噬细胞、T细胞和肥大细胞分泌。动脉粥样硬化斑块中Lp－PLA2表达上调，并且在易损斑块纤维帽的巨噬细胞中强表达。Lp－PLA2可水解氧化低密度脂蛋白（ox－LDL）中的氧化磷脂，生成脂类促炎物质，如溶血卵磷脂和氧化游离脂肪酸，进而产生多种致动脉粥样硬化作用，包括内皮细胞死亡和内皮功能异常，刺激粘附因子和细胞因子的产生。这些物质可通过趋化炎症细胞进一步产生自我强化的循环，生成更多促炎物质[2]。
释放到血液循环中的Lp－PLA2主要与富含载脂蛋白（Apo）B的脂蛋白结合，低密度脂蛋白（LDL）占80％，其余与高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白和极低密度脂蛋白（VLDL）结合。在动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）患者中，Lp－PLA2水平与LDL亚组分水平呈正相关。通过检测血液中的LP－PLA2，可以有效了解动脉粥样斑块的炎症程度和稳定性，这种动态监测变化过程的炎性介质就能跟踪动脉粥样硬化的严重程度，预警MI和脑血栓的发生，是传统危险评估的补充手段。初步研究发现通过抑制LP－PLA2，可以减少血管壁脂质的沉积和巨噬细胞的浸润。其对心脑血管栓塞疾病的预测、治疗和预后的判断具有重要意义。
二、检测准确性和正常值范围
Lp－PLA2水平受性别和种族影响，国外报道成人血清Lp－PLA2参考区间为男~（平均为）ng/ml，女~（平均为）ng/ml（PLAC法）。女性低于男性，可能与雌激素有关，正在接受激素替代治疗的女性Lp－PLA2水平较低[3]，但其差别尚不足以影响参考区间。建议Lp－PLA2＜ng/ml为正常水平，~ng/ml为中度升高，≥ng/ml为升高。目前国内尚无大规模Lp－PLA2水平人群研究及适合国人的参考区间报道，建议各实验室应建立自己的参考区间。国内小规模研究研究提示Lp－PLA2水平＜ng/ml为正常，如＞ng/ml提示心血管事件风险增加。
在心血管风险评估中检测Lp－PLA2一般采用化学发光免疫测定法（LipoproteinA2Lp－PLA2)和常规酶联免疫吸附测定(PLACELISA)。Chen等[4]利用磁分离结合化学发光检测Lp－PLA2。Lp－PLA2的浓度是通过一次性混合抗体标记磁珠、抗原和抗体的一步过程测量的。研究结果显示，该方法仅需17min即可快速测得Lp－PLA血浓度。检测限和测量范围分别为0.18ng/ml和0.18~ng/ml。特异性测定表明，胆红素、甘油三酯、血红蛋白、类风湿因子和人抗小鼠抗体的物质在浓度高达40mg/dl、mg/dl、0mg/dl、IU/ml和30ng/ml时未观察到明显干扰。还采用该方法测试了个临床样本，与PLACELISA呈现出良好的整体相关性(R2=0.)。与PLACELISA相比，该方法速度更快，测量范围更广，灵敏度更高。该研究结果提示，该Lp－PLA2检测简单、灵敏且精确，非常适合进使用Lp－PLA2对CVD风险进行管理。
Wang等[5]比较并重新校准了Lp‐PLA2活性测定方法。该研究采集例患者和例健康人血清样本，分别进行方法比较和参考区间验证。采用新鲜人血清池（U/L和U/L）进行重新校准。Lp－PLA2活性用贝克曼AU分析仪分析了所有五种测定方法。研究显示，测定的不准确度从0.8％~2.9％不等，而总符合率在75.5％~98.2％。研究结果表明，通过重新校准提高了检测的一致性，同时也强调了每个实验室建立自己的Lp－PLA2活性参考区间的必要性。
三、Lp－PLA2与CVD发病机制相关性的研究
有研究表明，编码Lp－PLA2的PLA2G7基因中的某些类型的单核苷酸多态性(SNP)已被报道产生抗动脉粥样硬化作用，需要进行全面的研究来探索PLA2G7基因（VF、AV、R92H、IT）中的SNP对临床动脉粥样硬化的影响。Santoso等[6]进行一项荟萃分析评估了PLA2G7基因中四种类型的SNP与临床动脉粥样硬化风险之间的关系。该研究入选了14项临床研究涉及例ASCVD患者和例对照组。研究结果显示，两个变体SNP(VF,R92H)的优势必备（OR）与ASCVD有关（OR=0.88和OR=1.29。同时，其他两个AV（OR=1.08)和IT（OR=1.12）之间没有显着关联和。该研究结提示，PLA2G7基因中的VF多态性对ASCVD具有保护作用，而R92H多态性可能有助于增加临床动脉粥样硬化的风险。
家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性疾病，其特征是血浆LDL－C水平升高和早期CVD的患病率较高。Mattina等[7]评估了FH患者和对照者Lp－PLA2活性的差异。该研究入选例参试者，其中例确诊为FH。与非FH患者相比，FH患者的Lp－PLA2活性显著更高。Lp－PLA2与总胆固醇、LDL－C和Apo－B呈正相关，与HDL－C和ApoA－1呈负相关。在多变量分析中，FH患者的诊断、LDL－C、HDL－C和他汀类药物治疗仍然与Lp－PLA2相关，而与收缩压无关。该研究结果提示，FH患者的Lp－PLA2活性高于非FH患者并且与LDL－C水平和他汀类药物治疗无关。正如Lp－PLA2活性增加所表明的那样，FH患者表现出较高的动脉炎症，这可能导致其心血管风险较高。
一项研究探讨了ApoE基因多态性与Lp－PLA2的相关性，该研究入选了例ASCVD患者，例未发生ASCVD的患者（对照组）。采用PCR－荧光探针技术检测ApoE基因多态性，ELISA检测Lp－PLA2水平。研究结果显示，两组共存在5个ApoE基因型，分别为E2/3、E3/3、E3/4、E2/4、E4/4。在任何患者中均未发现E2/2。E3/3在两组中都占大多数。两组基因型比例、等位基因频率比较，无显著性差异。两组不同基因型LP－PLA2无显著性差异。该研究结果提示，ApoE基因多态性与ASCVD无相关，ApoE基因多态性与Lp－PLA2水平无关[8]。ASCVD的主要机制是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化中的炎症会增加缺氧的风险，这会激活缺氧诱导因子－1α（HIF1A）。此外，HIF1A与p－PLA2是动脉粥样硬化的炎症介质。Heriansyah等[9]测量了低危、中危和高危ASCVD人群的HIF1A表达及其与Lp－PLA2表达的相关性。该研究使用了相关分析方法和风险人群中的例的总抽样技术。研究结果显示，无论是在低危组(r=0.)、中级(r=.)和高危组(r=0.)，HIF1A的浓度与Lp－PLA2表达有很强的相关性。Lp－PLA2的浓度与心血管危险评分（FRS）不匹配。该研究结果提示，HIF1A表达随着风险的增加而增加，而Lp－PLA2的表达随着基于FRS类别的动脉粥样硬化风险的增加而减少。基于FRS，HIF1A表达与Lp－PLA2表达之间存在显着相关性。
四、临床指南
美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）无症状成人心血管风险评估指南[10]建议：可考虑对中等风险的无症状成人进行Lp－PLA2检测以进一步评估心血管事件的风险（推荐级别Ⅱb）。年ACCF/AHA心血管危险评估指南[11]建议：无症状的一级预防患者，经过危险评估后仍然不能确定是否需要治疗的患者可考虑采用新标志物评估。年AHA/美国卒中协会卒中一级预防指南[12]建议：检测炎症指标如hs－CRP或Lp－PLA2可以识别卒中高风险患者（推荐级别Ⅱb/B）。欧洲心脏病学学会心血管疾病预防临床实践指南[13]建议：急性动脉粥样硬化血栓形成事件复发高风险患者可检测Lp－PLA2以进一步评估复发风险（Ⅱb/B）。
基于上述研究证据和国际指南的建议，推荐以下人群可以检测Lp－PLA2水平以预测心血管病事件风险：①无症状高危人群的筛查：尤其是ASCVD中等危险的人群，在传统危险因素评估的基础上检测Lp－PLA2以进一步评估未来CVD的风险。②已接受他汀治疗且胆固醇控制较好的患者，Lp－PLA2水平可提高CVD事件风险预测价值。③发生急性血栓事件的患者，包括急性冠状动脉综合征和动脉粥样硬化性缺血性卒中患者，Lp－PLA2有助于远期风险评估，如与高敏C反应蛋白（hs－CRP）联合检测可提高预测价值。
五、药物干预
一项研究探讨了硫辛酸（ALA）对Lp－PLA2质量及其在糖尿病患者中的分布的影响。70例糖尿病患者被随机分配到ALA（mgALA，2次/d）和安慰剂（两个麦芽糊精胶囊/天）组。测量血清总Lp－PLA2质量、HDL－Lp－PLA2、ox－LDL、ApoA1、血脂、空腹血糖（FBS）和胰岛素水平，并在基线和干预8周后测定ApoB相关的Lp－PLA2和评估胰岛素稳态模型指数（HOMA－IR）。与安慰剂组相比，ALA显着降低了ox－LDL、总Lp－PLA2质量、apoB相关Lp－PLA2以及apoB相关甘油三酯的百分比，并增加了HDL－Lp－PLA2的百分比，但对HDL－Lp－PLA2质量、apoA1、脂质分布和血糖指数没有显著的影响。在ALA组中，ox－LDL水平的降低与Lp－PLA2总量呈正相关。该研究结果提示，ALA可能通过降低ox－LDL和Lp－PLA2的质量并改善T2DM患者脂蛋白中Lp－PLA2的分布来降低CVD风险[14]。
Darapladib是一种强效的Lp－PLA2抑制剂，Gregson等[15]测试了Lp－PLA2酶活性是否与冠心病有因果关系。在23项流行病学研究中的例冠心病患和218例对照者中，对5个功能变异进行了基因分型：4个罕见的功能缺失突变(rs、rs1449804、rs020965)和PLA2G7中一种常见的适度影响变体(rs1051)的Lp－PLA2的基因。用公开数据库和其他先前研究中另外例冠心病患者和例对照的信息补充了从头基因分型。对随机试验进行了系统评价，比较darapladib治疗对Lp－PLA2活性、常规心血管危险因素和冠心病风险的影响，以及降低Lp－PLA2的等位基因的相应影响。研究结果显示，darapladib可使Lp－PLA2活性降低了64％，对于在ValPhe遗传的每个等位基因，降低45％，对于在ValAla上遗传的每个等位基因，增加2.7％。Darapladibmg每天一次使Lp－PLA2活性降低65％。Lp－PLA2活性每降低65％的冠心病因果风险比为：0.95。该研究结果提示，Lp－PLA2抑制剂Darapladib可显著降低Lp－PLA2水平，但不能显著降低冠心病的风险，表明Lp－PLA2并非冠心病的因果风险因素。
Asztalos等[16]检测二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）对脂质和载脂蛋白水平以及CVD风险的炎症生物标志物的独立影响。例接受橄榄油安慰剂6g/d、EPAmg/d、EPAmg/d或DHAmg/d的健康、血脂正常的受试者中进行。研究结果显示，与安慰剂相比，DHA组餐后甘油三酯浓度显著降低了20％，空腹和餐后LDL－C显著增加了18.4％，炎症生物标志物没有显着变化。高剂量EPA组的Lp－PLA2显著降低了14.1％。该研究提示，EPAmg/d对降低CVD风险的有益影响可能部分与降低Lp－PLA2而不对LDL－C产生不利影响有关。
小结ASCVD是首要致死和致残原因。除血脂异常外，炎症和氧化应激也是动脉粥样硬化病理生理发生和发展的重要机制。目前，国内外指南均建议采用传统危险因素为基础的模型预测ASCVD的短期和长期风险。但是，传统危险因素仍然存在不足，例如危险因素相同的个体发生心血管病事件风险存在差异，某些不具备传统危险因素的患者仍然发生心血管病事件，接受足量他汀治疗的患者仍有残留风险等。生物标志物被认为是传统危险评估的重要补充手段。与CRP不同，Lp－PLA2是具有血管特异性的炎症标志物，研究发现Lp－PLA2为冠心病和缺血性卒中的独立危险因素。国内外指南均推荐其用于预测冠心病和缺血性卒中风险。此外，Lp－PLA2可作为心脑血管治疗的一个新靶点，特异性的Lp－PLA2拮抗剂darapladib可显著降低Lp－PLA2水平，但初步研究结果并未发现降低CVD危险。可能是入选参试者数量和使用darapladib剂量不够，仍有待于大规模随机试验验证。参考文献：医院
医院心脑血管专家
曾医院分院心内科主任
医院学术委员会主任
中国高血压联盟理事
中国心力衰竭学会委员
中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员
天津市心脏学会理事
天津市心律学会委员
天津市医师协会高血压专业委员会常委
天津医学会老年病专业委员会常委
天津市医师协会心力衰竭专业委员会委员
天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
天津市医药学专家协会专业委员会委员
天津市中西医结合学会心脑同治专业委员会常委
《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床医师杂志》特邀审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志》审稿专家
发表论文篇，其中第一作者篇，参加著书11部
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