为白癜风患者解除病痛 https://m-mip.39.net/zl/mipso_6084083.htmlI
SCI
TheSecondSeason
与检查点抑制剂相关的急性和长期副反应
——耶鲁大学护理学院，耶鲁综合癌症中心
Hello，各位护理的小伙伴们，大家好！又到了一季度一次的SCI论文分享会啦，这次省肿护理英语小组带来了一篇来自OncologyNursing的关于免疫治疗相关的文章。
免疫治疗已成为许多癌症治疗的方法之一，其中免疫检查点抑制剂的临床研究最为成熟和充分，且应用广泛，它通过促进患者适应性免疫系统的活动来根除癌症。本文主要概述与免疫检查点治疗有关的免疫相关不良事件，下面跟着小编一起来看一下吧！
Part1
摘要
目的:概述与免疫检查点治疗相关的免疫相关不良事件，包括表现、评估、管理和护理注意事项。
数据来源:同行评议文章、已发表文献、国家指南、互联网
结论:免疫检查点抑制剂疗法已成为许多癌症的治疗选择。这些疗法促进了患者适应性免疫系统的活动，以根除癌症。这些药物与一种称为免疫相关不良事件的独特副作用有关。这些疾病的严重程度都很低。然而，如果病情加重，可能会危及生命或导致永久性器官功能障碍。优化治疗的关键是协同监测、评估、记录、管理和沟通。
护理实践的含义:肿瘤科护士是患者护理的第一道线。护士必须彻底了解其作用机制、潜在的免疫相关不良事件、临床意义和管理策略。他们负责教育患者免疫检查点疗法和可能发展的潜在副作用，分诊管理策略，和协调护理。
对护理实践的影响：肿瘤科护士是患者护理的第一线，护士必须对作用机制、潜在的免疫相关不良事件、临床意义和管理策略有透彻的了解。他们负责对患者进行免疫检查点治疗，可能出现的潜在副作用、分类管理策略和护理协调方面等内容的教育。
Part2
免疫相关不良事件概述
肿瘤形成是一个复合过程，该过程导致肿瘤生长及转移。癌细胞具有利用免疫检查点通路逃避机体免疫系统监视能力，支持肿瘤发生的一个过程是。免疫检查点阻止t细胞激活、增殖和介导的炎症。肿瘤可以利用这些检查点，阻止T细胞的识别。免疫检查点抑制剂(ICPI)，如抗CTLA-4和抗PD-1/L1抑制剂，可以阻断这些通路，从而产生抗肿瘤免疫反应（1,2）。在这个过程中，这可能导致任何身体组织的不受控制的炎症和不良事件的发展。
高达90%的接受ICPI治疗的患者发生免疫相关不良事件(IrAEs)，更严重的*性发生率高达13%(3)。
与在外周组织和肿瘤微环境中发挥活性的抗PD1/L-1抑制剂相比，作用于初级淋巴组织的抗CTLA-4抑制剂的IrAEs发生频率更高且严重程度更高，联合阻断治疗的IrAEs发生率最高(4-10)。
据报道，抗CTLA-4抑制剂的IrAEs发生率为60%-90%，而抗PD-1/L-1抑制剂的发病率为39%-70%（5，11）。报告提示IrAEs≥3级的发生率为抗PD-1/L1抑制剂为14%，抗CTLA-4抑制剂为34%，联合ICPI为55%，联合ICPI和化疗为46%（4，12）。更高级别的IrAEs可导致严重的发病率和死亡率(13,14)。致死的主要原因是胃肠道、肺、心脏和肝脏*性，抗CTLA-4抑制剂易普利姆玛与抗PD-1抑制剂相比具有更高的致命*性(15,16)。较高剂量的易普利姆玛会增加发生率(15,17)。IrAEs通常在治疗开始后数周至数月内出现；然而，有些甚至在停止治疗后仍会发生（图一）（7，10，18）。
回顾IrAEs的一般管理策略，包括管理难治性IrAEs的策略。提供对每个器官系统的更深入的概述。针对每个IrAEs的预防、预测、检测、分级、评估和管理的器官特异性策略。此外，还将强调专科护理的注意事项。
Part3
免疫检查点治疗和免疫缺陷综合征的一般管理
有效的治疗依赖于早期识别和干预。Champiat等人（11）提出了ICPI治疗患者管理的五大支柱:预防、预期、检测、治疗和监测（图2）。该框架可作为护理接受ICPI治疗患者的护士和其他医疗保健提供者(HCP)的指南。预防策略包括在高危患者中谨慎选择ICPI和对所有HCP及接受ICPI治疗的患者进行教育。必须教育患者了解IrAEs的范围以及与HCP就任何新的或进行性症状的发展进行沟通的重要性。在治疗前，HCP应评估患者的基线身体机能，包括日常生活活动和独立的日常生活活动。器官功能必须通过实验室和诊断评估进行评估。早期发现IrAEs对正确管理至关重要。HCP应持续评估患者的新症状或恶化症状或诊断变化。HCP必须考虑导致症状的所有原因，例如疾病进展、疾病消退、其他医疗状况或IrAEs。如果检测到IrAE，则应根据既定指南启动治疗策略。这可能包括停用ICPI、永久停用ICPI和/或开始使用免疫抑制剂。HCP必须对正在解决的IrAE的轨迹进行持续监测，同时受影响的器官或其他IrAE的爆发也应受到持续监测。
主要的IrAE治疗方法是皮质类固醇免疫抑制治疗（11，19）。IrAE管理的建议基于临床试验报告、病例报告和专业组织制定的专家共识临床实践指南（10，19-24）。根据不良事件通用术语标准(CTCAE)衡量的IrAE的严重程度或分级进行干预（25）。一般来说，对于1级(轻度)IrAEs，ICPI治疗可以继续进行密切监测和支持性干预。ICPI为2级(中等)IrAE持有，直到提高到1级或更低。如果症状在一周内仍未消失，建议使用强的松/甲基强的松龙(0.5mg-1.0mg/kg/d)，直到IrAE改善至1级。重新开始ICPI治疗可以慎重考虑。对于3/4级(严重/危及生命)的IrAE,ICPI治疗永久停止。皮质类固醇开始剂量为1.0至2.0mg/kg/d，直到1级，并考虑住院治疗（7，26）。早期的回顾性研究表明，使用糖皮质激素来管理一个IrAE并不会对总体生存获益产生负面影响(27,28)。然而，基线使用类固醇(强的松10mg/d)导致总体缓解率、无进展生存期和生存获益下降（29）。下面将更详细地介绍每个器官特异性的的IrAE具体管理算法以及使用糖皮质激素患者的护理管理。如果irAE对皮质类固醇治疗无效，可能需要额外的或替代的免疫抑制治疗。除了炎症组织或器官中大量的调节性T细胞外，还可能存在介导IrAE的其他细胞因子。已经在CTLA-4诱导的结肠炎患者中发现了高浓度的肿瘤坏死因子-α，这可能使患者面临类固醇抵抗的风险增加（30）。英夫利昔单抗是一种抗肿瘤坏死因子，除非有禁忌症(如肝炎、结核、穿孔、充血性心力衰竭)，否则推荐使用（7，10，19，21-24，26）。英夫利昔单抗给药剂量为5mg/kg/IV。如果症状持续，可在2周内重复。继续使用皮质类固醇，直到IrAE为1级或更低。如果时间允许，建议对这些感染的高风险患者进行结核病、艾滋病*和甲型和乙型肝炎检测。其他免疫调节剂包括霉酚酸酯、静脉注射免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白等。
Part4
器官特异性IrAE
器官特异性的IrAE可在ICPI治疗开始至完成后的任何时间发生。护士必须知道潜在的危险因素，减少IrAE的干预措施，发病和表现的可变性，检测和管理策略。危险因素包括自身免疫病史、使用调节免疫系统的药物(如免疫抑制剂或免疫刺激剂)和器官移植患者。已有自身免疫性疾病的患者可能会增加发展为IrAE或基础疾病暴发的风险（8，31-34）。
NO.1
皮肤
皮肤病变症状是报道中最常见的IrAE，接受易普利姆玛治疗的患者皮肤*治发生率高达24%，接受PD-1/L-1抑制剂的为10%（26），联合检查点阻断为40%（35）。这可能被低估了，因为通常患者在每次就诊时都没有接受全身检查。皮肤上的IrAE类型包括斑丘疹、红斑、瘙痒、口腔粘膜炎、口干和白癜风。发病时间通常在治疗的前2个月内。HCP必须排除皮肤*性的其他潜在原因，如接触性皮炎、其他药物敏感性、血管炎、感染性病因和潜在皮肤疾病的恶化。轻微症状推荐局部使用类固醇，较严重症状推荐全身使用类固醇。对于严重搔痒的病例，国家综合癌症网络指南建议考虑使用GABA激动剂、阿瑞吡坦或奥马珠单抗（24）。表1列出了皮疹和瘙痒的分级管理策略。严重的皮肤反应是罕见的，高达4%的患者会出现。这些包括史蒂文斯-约翰逊综合征、中*性表皮坏死松解、DRESS(药物皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状)和急性发热性中性粒细胞性皮肤病(Sweet综合征)。这些可能危及生命的皮肤病需要更积极的医疗干预和永久停止ICPI。
NO.2
胃肠道
胃肠IrAE通常是最先发生的疾病之一。腹泻、结肠炎和胰腺炎是最常见的胃肠道irAE。但是，报道恶心、粘膜炎、食道炎和胃炎也有报道。腹泻被描述为每天大便次数的增加。结肠炎是伴有腹痛、大便中有粘液或血液以及炎症的腹泻的存在。与抗PD-1/L-1(19%)相比，抗CTLA-4(54%)的腹泻更频繁。联合治疗会增加该比率。由于结肠穿孔导致结肠炎和死亡的风险分别为4%和1.1%（36，37）。使用非甾体类抗炎药(NSAIDS)、质子泵抑制剂(PPI)和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂超过4个月与普通人群发生显微镜下结肠炎的风险增加有关，以上药物联合使用时风险增加（38，39）。因此，服用非甾体抗炎药、PPIs和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的患者发生ICPI结肠炎的风险可能增加。发病的中位时间是5到10周，但可能在几个月后发展（图一）（7，40）。如果患者出现腹痛、恶心、痉挛、粪便中有血或黏液、肠道模式改变、腹胀、气体增多、便秘或发烧，应告知他们的HCP。HCP们必须排除其他引起腹泻的原因，如饮食摄入、感染性病因和其他炎症病因。乳铁蛋白和钙保护素(粪便炎症标志物)有助于区分功能性腹泻和炎性腹泻，并可能有助于预测对皮质类固醇治疗的反应性（41）。建议在症状消退后4至6周内使用皮质类固醇。如果难治，可能需要额外的英夫利昔单抗免疫抑制剂治疗。在结肠炎的10天内开始使用英夫利昔单抗可能会缩短症状持续时间并减少住院治疗和类固醇减量失败（42）。虽然在IrAE结肠炎中英夫利昔单抗的持续剂量尚未得到明确的研究，但临床实践指南建议，如果需要，英夫利昔单抗可在第一次剂量后2周给药。如果患者对英夫利昔单抗无效或肿瘤坏死因子-α阻滞剂有禁忌症。则建议使用胃肠道特异性药物维多珠单抗，一种单克隆抗体免疫抑制剂（43）。新出现的数据表明，在不等待皮质类固醇反应的情况下更早开始替代免疫抑制剂（例如，英夫利昔单抗、维多珠单抗）可能会有更好的恢复（42，44）。
胰腺影像学正常时胰腺功能障碍通常无症状。3级血清脂肪酶的报告率使用抗CTLA-4药物时升高0.9%至3%，使用抗PD-L/L-1时升高0.5%至4%，联合使用时升高1.2%至8%（45，46）。抗-CTLA-4药物的中位发病时间为46天。PD-L/L-1和抗CTLA-4单药治疗69天。既往有胰腺炎病史、II型糖尿病和过度饮酒的患者可能面临更高的风险（45）。一般而言，暂时停止ICPI治疗后胰腺功能会恢复。如果*性进展为急性胰腺炎，则需要免疫抑制剂治疗。
NO.3
肺
肺*性虽然罕见，但却是最常见的一种IrAE致死原因。抗PD-L/L1药物的发生率高于抗CTLA-4药物（2.92%对1%）（47-49）。联合治疗患者（48），以及有吸烟史、既往有肺部疾病、非小细胞肺癌患者（50.51），的发病率较高。非小细胞肺癌因为肺炎，死亡的风险增加（48）。中位发病时间为2至24个月。症状可能很微弱，包括无法缓解的咳嗽、呼吸困难、发烧和缺氧。及时评估氧支持的增加和氧饱和度的下降。症状可能与其他肺部疾病类似，如感染、肺栓塞、胸腔积液和肺转移。在某些情况下，肺炎可在出现明显症状之前通过计算机断层扫描出现。肺炎可迅速发展至呼吸衰竭和死亡;因此，在进行全面评估时，应保留ICPI以观察肺炎的任何迹象或证据。
NO.4
内分泌
内分泌IrAE是ICPI治疗的一种独特*性，会影响甲状腺、垂体和肾上腺。2%至10%的抗PD-1/L-1抑制剂患者和1.5%至6%的抗CTLA-4药物患者发生甲状腺功能障碍（6，52）。它通常开始于甲状腺*症(TSH降低，游离T4升高)，并在几周内发展为甲状腺功能减退（53）。据报道，在使用伊匹单抗治疗的患者中，垂体炎的发生率为1%-17%，使用抗pd-1/L-1药物的患者中发生率为0.2%-1.5%，联合治疗的患者中发生率为4%-12.8%（5，6，52，53）。垂体炎可能导致继发性甲状腺功能减退症、继发性肾上腺皮质功能减退症和性腺功能减退症。单药ICPI发生原发性肾上腺功能不全的发生率为1%，联合治疗发生率为4%至8%（52）。I型糖尿病是一种罕见的IrAE，可表现为危及生命的糖尿病酮症酸中*（6）。据报道，的患使用易普利姆玛治疗的患者糖尿病酮症酸中*的发生率为1.4%，使用抗PD-1/L-1的发生率为0.2%至0.9%，使用联合阻断剂为5.2%至7.6%（52-54）。
内分泌类IrAE可表现为乏力、无力、肌肉疼痛、关节痛、头痛、视力变化、心率变化、出汗增多、体重增加或减少、感到更多饥饿或口渴、脱发、感到冷、热不耐受、便秘、腹泻、恶心、呕吐、腹部不适、性欲减退、头晕、和昏厥。症状可能反映出特定的激素缺乏。中位发病时间为8至12周。
在ICPI治疗开始前，应获得基线血清电解质和甲状腺功能测试(TSH，游离T4)。如果怀疑是内分泌类IrAE，应额外获取激素水平(如ACTH、皮质醇、卵泡刺激素、LH、生长激素、催乳素、雌激素和睾酮)。脑垂体或蝶鞍切面的磁共振成像用于诊断脑垂体炎。然而，垂体肿大通常在急性期出现，但随后随着功能丧失而变小（6，53）。
与其他IrAE不同，内分泌IrAE(特别是甲状腺功能减退和肾上腺机能不全)是慢性的，需要终生的激素替代治疗（55）。在大多数情况下，如果获得临床效益，患者可以继续ICPI治疗，不需要全身类固醇治疗。应建议糖尿病患者改变饮食和生活方式。那些有肾上腺机能不全的患者除了糖皮质激素替代治疗外，可能还需要矿物皮质激素(氟氢可的松)。HCP们必须注意，在肾上腺功能不全和其他内分泌类的IrAE情况下，必须在其他激素替代之前更换类固醇，以避免肾上腺危象（6，24，56）。
NO.5
肝脏
肝功能障碍通常是无症状的，可通过肝功能检查中的异常来检测。在罕见的高级别功能障碍病例中，症状可能包括恶心、呕吐、右侧腹部疼痛、嗜睡、尿色深、皮肤或眼睛发*、出血或淤青。据报道，使用抗PD-1/L-1的患者中有1%至5%，使用抗CTLA-4的患者中有3%至9%，联合使用时高达30%（57，58）。发病时间为6至14周（7，17）。
HCP应考虑其他潜在的原因，包括肝*性药物(包括化疗、对乙酰氨基酚、他汀类药物、非处方药物、草药补充剂、造影剂染色、酒精、血栓栓塞事件和病*感染性原因（巨细胞病*、A、B、C型肝炎)。应排除肝转移和胆管炎。在治疗开始前和每次给药前应评估肝功能。用类固醇免疫抑制治疗肝型IrAE。在难治性或复发性*性的情况下，推荐霉酚酸酯。英夫利昔单抗因有肝功能衰竭的危险而禁用。
NO.6
肾脏
无症状的急性肾损伤通常与肌酐和尿素氮的常规血清检测。与抗PD-1/L-1(1.4%-1.9%)和组合(2.2%)相比，抗CTLA-4药物(4.9%)最为普遍（59）。尽管有些报道高达13.5%（60）。如果肌酐的变化很细微，基线血清肌酐低（0.4-0.6mg/dL）并且肌肉质量低，则很可能被低估，因为肌酐的升高可能仍在正常范围内（61）。急性肾损伤可能受到脱水、脓*症、肾病药物暴露、造影剂、抗生素、ACE抑制剂、利尿剂、PPIs和化疗的影响。中位发病时间为3至6个月（59）。然而，有病例报告在使用一次ICPI后。
NO.7
骨骼肌肉
肌痛和关节痛是接受ICPI治疗的患者的常见症状，高达40%。然而，大约1%至7%的患者会出现更严重的IrAE，这些会IrAE干扰日常生活活动和独立的日常生活活动（63）。关节痛(关节炎症)可影响一个或多个关节，伴有轻微不适，可致残（63，64）。已有自身免疫性风湿性疾病的患者在接受ICPI治疗时，可能有疾病和症状爆发的风险（65）。从治疗开始的1个月到24个月之间，发病差异很大（66）。轻度症状可以用NSAIDS控制。如果关节炎症状持续存在，可以开始使用低剂量皮质类固醇（泼尼松10毫克）。对于更严重的病例，可以使用缓解疾病的抗风湿药，如羟氯喹或甲氨蝶呤，以减少类固醇的用量（64，67，68）。肌炎是伴有虚弱和肌酶升高(CK)的肌肉炎症，需要更积极的治疗，因为心肌炎可能危及生命（21，24）。
NO.8
神经
神经性IrAE和副肿瘤神经综合征罕见(1%)，包括多发性神经病变、面神经麻痹、格林-巴利综合征、重症肌无力、脑炎、无菌性脑膜炎、运动神经病变和小脑共济失调（69-72）。联合ICPI治疗的发病率可能更高（73）。神经性疾病是比较常见的神经类IrAE，可表现为对称或不对称、疼痛或无痛、运动或感觉缺陷。发病时间为6至12周。有一些报告表明，经历过神经*性的患者对ICPI治疗有持久的反应（73，74）。快速治疗对于更严重的副肿瘤神经综合征至关重要，因为它们可能导致不可逆的神经缺陷（75）。需要进行全面的神经学评估，包括肌电图、脑或脊柱磁共振成像、腰椎穿刺和脑电图。任何2级或更高级别的IrAE应开始使用皮质类固醇免疫抑制。如果在2-3天内没有改善，需要额外的免疫抑制治疗。静脉注射免疫球蛋白已被用于帮助缓解严重的副肿瘤神经综合征的进展（75，76）。在大多数情况下，ICPI治疗永久停止。表8提供了周围神经病变的管理概况。
NO.9
眼睛
据报道，1%的患者可在ICPI治疗后数周至数月内发生眼部副作用，使用抗CTLA-4药物时出现频率更高（77）。这些包括眼睛的任何部分的炎症，葡萄膜炎是最常见的（78）。在临床试验中，高达24%的患者出现了干眼症。葡萄膜炎最常发生在前部，但也可发展为后部或全葡萄膜炎。症状包括视力模糊、压痛、眼睛疼痛和肿胀。大多数眼内型眼病可以用局部或眶周类固醇治疗，更严重的病例需要全身类固醇（80）。人工泪液和局部环孢菌素已用于治疗干眼症（81）。应立即咨询眼科医生，因为有角膜穿孔和永久视力丧失的风险（81）。
NO.10
心脏
心脏性心绞痛非常罕见，仅发生在0.1%的患者中但是，卫生保健中心必须了解这些安全方案，因为有可能造成危及生命的后果。急性心肌炎包括心肌炎、心包炎、心力衰竭和心律失常（83）。发病时间早在ICPI开始后几天。必须教育患者报告任何胸痛、心悸、气短或水肿的迹象。
NO.11
血液
血液学IrAE很少见，大约为0.5%（84）。溶血性贫血是最常见的血液学*性报道，与抗pd-1/L-1相关的报道病例较多（85）。通常在治疗开始后1-2个月发病。在接受联合化疗和ICPI治疗的患者中，HCP可能很难找出贫血的原因。在排除其他潜在原因后，应考虑免疫介导的溶血性免疫缺陷病*。其他血液学上的ires报告包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、获得性TTP、溶血性尿*症综合征、再生障碍性贫血、中性粒细胞减少症和免疫性血小板减少症（85）。评估包括回顾既往自体免疫血液病史、营养评估以排除维生素缺乏、全血计数、外周血涂片、网织红细胞计数、直接抗球蛋白试验、感染面板和骨髓检查。表11提供了溶血性贫血的评估和管理方法。
护理
措施
护士是医疗团队的重要成员，在患者接受ICPI治疗过程中保障其安全。护士必须全面了解IrAE（即表现、轨迹、涉及的器官）、高危患者群体、预防、检测和管理方法（86）。
护士必须教育患者关于潜在的IrAEs，监测相关症状，及时报告的IrAEs发作。教育提高了患者和家属参与评估、报告和管理潜在的IrAEs的能力（87）。“患者行动计划”和“患者免疫治疗资源指南”分别支持AIM与免疫治疗协会和癌症免疫治疗协会开发的患者教育材料。它们可以在网上找到，以支持患者教育（20，88）。护士应在电子病历中详细记录ICPI治疗的实施情况，以确保及时与治疗团队中的其他成员进行沟通（87）。应鼓励患者携带口袋卡，上面标明他们的诊断、ICPI治疗类型、用药日期和医疗团队的联系信息（89）。你可以通过专业机构在网上购买口袋卡（90，91）。口袋卡是与医疗团队其他成员就ICPI的独特副作用进行交流的重要工具以及专业化管理的需要。
1
电话分诊/随访是评估和发现IrAEs第一步。必须指示患者在出现症状时联系他们的医疗团队。护士通常是电话分诊患者的联系人。电话分诊流程可为护士提供一个框架指导，症状评估并为患者提供适当的干预措施（92）。这可能包括对低级别的急性肾损伤的支持性干预或对更严重的急性肾损伤的治疗措施进行评估。癌症护理协会已经制定了针对癌症治疗的电话分诊指南（93）。
中度至重度IrAEs将使用皮质类固醇治疗免疫抑制剂治疗。护士必须教育患者遵守类固醇治疗方案的必要性。对于在门诊环境中治疗的患者，起始剂量为0.5至1.0mg/kg/d口服等效剂量。剂量一直持续到irAE的等级为1级或更低。类固醇在至少4周内缓慢减量以防止irAE复发。在某些情况下，逐渐减少可能需要数周到数月的时间（24，61）。患者需要对皮质类固醇的潜在副作用进行持续评估，如情绪变化、体重增加、高血糖、高血压、胃炎、机会性感染、肌肉萎缩和皮肤脆弱。
2
服用类固醇可以减少胃炎和消化不良与食物和PPI或H2阻滞剂。每周3次使用甲氧苄啶或磺胺甲恶唑进行抗微生物预防可以降低机会性感染的风险，例如肺孢子虫肺炎(PJP)（94）。如果患者对磺胺过敏，可以开出阿托伐醌（Mepron，GlaxoSmithKline，ResearchTrianglePark，NC）。使用PPI和甲氧苄啶/磺胺甲恶唑有患急性间质性肾炎的风险，因此肾功能必须密切监视（61）。对于需要长期类固醇治疗的患者，可以推荐抗病*和抗真菌治疗。钙和维生素D可以减少骨质疏松的风险。
护士和医疗保健团队的所有成员必须监测患者、密切
