干细胞治疗自身免疫性疾病应用前景广阔 [复制链接]

正常情况下，机体免疫系统是认得出“自己人”的，对自身组织成分不发生免疫反应和攻击。当机体受内外因素或遗传因素影响，免疫系统就失调了，形象地说，就是自己的免疫系统产生抗体而攻击自己身体里面的健康细胞，不仅对自身成分发生免疫反应，还会导致组织器官损伤或者功能障碍，这类疾病就叫做自身免疫性疾病。

自身免疫病是一类免疫应答异常激活，自身免疫耐受失衡的异质性疾病。其发病机制尚未完全明确，由于淋巴细胞功能异常导致多种细胞因子及多种自身抗体产生，进一步损伤组织、脏器。因此，调节异常免疫，重建免疫耐受，是治疗自身免疫病的主要方向。

自身免疫性疾病，英文AutoimmuneDisease，简称AID，其总体发病率约占全世界人口的3%~5%，其中美国高达5%~8%，我国也大约有4千万人口罹患此病，其中女性患者明显多于男性患者，有些自身免疫性疾病还会伤害到婴幼儿，自身免疫性疾病的致残率和致死率极高。

80多种常见自身免疫性疾病

自身免疫性疾病范畴极为庞大，目前已识别非科学性定义的自身免疫性疾病有超过80多种，许多常见疾病均为自身免疫性疾病。

如：一型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、荨麻疹、自身免疫性肝病、干燥综合征、部分类型炎症性肠病、多发性硬化症、甲状腺功能亢进、重症肌无力、急性特发性多神经炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血等等。

五大自身免疫性疾病的特点

1、发病人群广泛，一般女性多于男性，表现多组织器官损伤或者功能障碍；

2、发病机制比较复杂，且大部分疾病的发病原因并不完全清楚；

3、一般病程较长，多迁延为慢性，病程中病情发展和缓解呈反复交替现象；

4、与免疫反应有关的病理变化，淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症；

5、大多数疾病尚无根治方法，不过及时、正规的治疗可以明显改善症状、减轻疾病进展，激素和免疫抑制剂治疗可取得一定疗效。

非特异性抑制自身免疫性疾病治疗药物

临床上目前治疗自身免疫病常用的治疗方案除了控制发病诱因，如抗感染、避免日照和过度劳累等外，主要利用糖皮质激素、抗炎药和各种免疫抑制剂，抑制免疫细胞的功能和免疫反应的各个环节，均为非特异性抑制作用，来削弱机体的免疫反应来减轻组织损伤。

这些治疗手段均在一定程度上能控制病情的继续发展，但仍有部分患者疗效欠佳，且免疫抑制剂抑制了患者的所有免疫功能，*副作用较大。

间充质干细胞（MSCs）治疗自身免疫性疾病

间充质干细胞具有自我更新和多向分化潜能，在不同的诱导条件下，可分化为成熟的功能细胞，替代和修复死亡、受损细胞，在近年的研究中间充质干细胞表现出良好的免疫调节和组织修复的作用。

间充质干细胞优势：间充质干细胞具有低的免疫原性，即使用第三者的间充质干细胞移植，也不会被排斥，这就可以解决在异基因HSCT中HLA不相合的问题，也使其成为异基因干细胞移植的合适来源。MSCs还能合成营养介质，调节造血功能、细胞信号和免疫应答。

间充质干细胞的免疫调节特性：间充质干细胞不仅通过自我更新分化参与组织损伤修复，而且还能与免疫细胞相互作用调节免疫应答。在固有免疫应答中，间充质干细胞不仅可抑制中性粒细胞凋亡及活性氧产生，还可以通过细胞一细胞直接接触抑制NK细胞细胞*活性及IFN—y分泌，诱导单核细胞转化为抗炎表型巨噬细胞，促进IL-IO产生，从而削弱固有免疫应答，抑制炎症进展，保护组织免于免疫损伤。

因此，间充质干细胞具有调节异常免疫，诱导免疫耐受的特性，这就意味着间充质干细胞可作为一种“内生炎症调节剂”应用于自身免疫病的临床治疗。

相关自身免疫性疾病方面的临床应用

在近年的研究中间充质干细胞表现出良好的免疫调节和组织修复的作用。干细胞疗法通过调节体内免疫系统、缓解自身免疫性疾病的进程，甚至达到治愈目的。

近期，一篇“Issuesandopportunitiesofstemcelltherapyinautoimmunediseases”文献发布在《WorldJStemCells》上，文中总结了现代干细胞疗法对自身免疫性疾病的研究进展，分析了干细胞疗法在自身免疫疾病领域的机遇。

1.干细胞在治疗红斑狼疮（SLE)方面

临床试验观察对常规药物治疗无效，危及生命的重要器官侵害的顽固性sLE患者进行了BMMscT(15例）和huMscs(16例）治疗，治疗后约11例患者系统性红斑狼疮活动指数（sLEDAI)、24h蛋白尿、血清抗核抗体、抗双链DNA抗体、血清补体c3和c4、血肌酐都降低，外周血细胞计数升高，肾功能改善。

2.干细胞在治疗强直性脊柱炎（AS)方面

年一份临床研究中选取了40例强直性脊柱炎患者，随机分为对照组和观察组各20例。对照组采用免疫及生物制剂治疗，观察组采用脐带间充质干细胞移植治疗，对比两组的临床治疗效果，可观察组治疗总有效率高于对照组（P0·05）。

治疗后，观察组的血沉、细胞间黏附分子、血清TNF-α水平均低于对照组（P0·05）；治疗后1个月、3个月、6个月，观察组的疼痛程度评分、活动指数评分均低于对照组（P0·05）。

结果显示：与免疫及生物制剂治疗相比，采用UC-MSCs治疗的患者总有效率更高、免疫指标明显降低，且患者的疼痛明显缓解，活动指数评分明显下降。

3.干细胞在治疗风湿性关节炎（RA)方面

对17例类风湿性关节炎患者受试者进行干细胞移植，输注间充质干细胞后，随访4月～14月，ACR20评分受试者在睡眠、饮食、疲劳感、体力等方面有显著改善，晨僵小于1小时，疼痛肿胀的关节数减少，多关节疼痛、压痛、肿胀明显缓解，关节活动度增加，病情无反复。按DAS28评分标准，12例得到缓解，3例处于低活动期。

DAS28和CRP的分布图

最近，一项国外关于类风湿关节炎的Ib/IIa期临床试验，受试者接受静脉输注同种异体干细胞，与53名安慰剂组对比，干细胞在类风湿性关节炎受试者中显示出安全且耐受性良好。

4.干细胞在治疗系统性硬化病（SSc）方面

Cipriani等人通过研究显示，Msc分化而来的内皮细胞具有免疫负调控作用。在Ssc样慢性移植物抗宿主（scGVHD)中，通过对4例患者的BMMscT前后观察，发现，Th1细胞升高伴随Th2的降低。临床症状缓解且无不良反应。

5.干细胞在治疗皮肌炎（DM)方面

研究人员纳入10例重症难治性DM/PM患者（DM4例，PM6例）并实施干细胞移植，女9例，男1例，年龄19～44岁，病程6～60个月（平均7·5个月），所有患者均对大剂量激素及足疗程免疫抑制剂治疗无效，伴有严重并发症如间质性肺炎、难治性皮肤溃疡。

干细胞移植后随访7～24个月，平均17个月，均无移植相关死亡及并发症。移植后6个月，患者血清肌酸激酶（CK）持续下降，移植前CK平均为.0±.8U/L，移植12月后CK降为.0±39.4U/L。血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）同步下降，移植前平均水平为±45U/L；3个月降至28±5)U/L。

并发症方面，6例患者伴有间质性肺炎，移植后复查肺部高分辨CT提示炎症改变较前有不同程度吸收，肺功能改善；另1例患者伴有双膝及双肘难治性皮肤溃疡，移植后溃疡面渗出减少，新生肉芽组织长出，6月后溃疡基本愈合。

患者总体生活质量评分（VAS）及手工肌力评分（MMT）较移植前明显改善；另外，MRI提示股四头肌处炎症信号较移植前显著减少。

现有的临床研究都说明了干细胞用于治疗自身免疫病的潜能；其优点在于能使免疫重建，支持造血，诱导免疫调节及免疫耐受，更重要的是干细胞的低免疫原性，不会被排斥。此外，费用低，操作方便，易推广等优点使干细胞移植有更广阔的应用前景。