肺炎支原体感染2例
病例1
患儿，女，5岁4月，因“发热6天，咳嗽3天”于-08-27入院。入院查体：神志清，精神反应可，面色正常，未吸氧下氧饱和度：99%。心率次/分，心律齐，心音有力，未及杂音。肺：两肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音，右下肺呼吸音稍减低。入院时实验室检查C-反应蛋白10.3mg/L↑，白细胞计数8.04×10^9/L，血小板计数×10^9/L，血红蛋白测定.0g/L，淋巴细胞%29.6%，中性粒细胞%60.4%。胸部正位示：右下肺感染。
（8月26日胸片↑）
（8月31日CT↑）
入院后完善检查，肺炎支原体抗体滴度为1:，呼吸道7项-RNA：肺炎支原体-RNA阳性(+)，给予阿奇霉素静滴（8.27-8.31）抗感染治疗，雾化、运动疗法、电按摩等对症治疗后，咳嗽一度较前好转，但是体温反复不退。入院第4天（8.31）患儿诉胸闷，伴阵发性气促，未吸氧下氧饱和度下降至92%左右，予完善胸部CT示两肺散在斑片状模糊影，两下肺为著。，肺炎支原体耐药检测：阳性（存在位点突变，AG），LDH乳酸脱氢酶：U/L。血沉ESR:23mm/小时。IL-6:34.10pg/ml。故加用甲强龙静滴抗炎、氧气吸入后症状缓解。入院第6天起患儿体温平稳，入院后第7天（9.3）停吸氧，呼吸平稳，入院后9天（9.5）咳嗽好转，听诊肺部啰音明显吸收，-09-07出院。9.12门诊复查胸片两肺纹增多。
（9月12日胸片↑）
病例2
患儿，女，8岁1月。因“发热4天，咳嗽2天。”于“-08-25”入院。神志清，精神反应可，发育正常，面色正常，SPO%，营养：良好。浅表淋巴结未及。口唇无明显干燥，咽充血，扁桃体II°肿大，无渗出，口腔黏膜完整。心：听诊：心率次/分，心律齐，心音有力，未及杂音。双侧呼吸音粗，右下肺可及中量细湿罗音。腹部体检和神经系统体检无殊。门诊辅助检查：C-反应蛋白37.8mg/L↑，白细胞计数5.21×10^9/L，血小板计数×10^9/L，血红蛋白测定.0g/L，淋巴细胞%22.8%，中性粒细胞%64.5%。胸部正位：两肺纹稍多；右下肺见片状模糊影。患儿入院后完善相关检查，呼吸道7项-RNA：肺炎支原体-RNA阳性(+)；肺炎支原体-DNA阳性(+)↑，肺炎支原体抗体为1
0。血沉ESR：31mm/小时。入院后予阿奇霉素（8.25-8.27）联合阿莫西林克拉维酸钾（8.25-9.1）抗感染治疗，患儿仍有反复发热。白细胞介素-6：29.00pg/ml↑。肺炎支原体耐药检测阳性（存在位点突变，AG），自8.28起改米诺环素口服抗感染，辅以阿米迪平喘、雾化、补液、运动疗法促痰液排出等支持治疗，患儿于入院第4天（8.28）起热退，8.30开始咳嗽减轻，肺部啰音较前吸收，精神状态、睡眠、胃纳等一般情况明显较前改善，-09-01带药出院，.9.5门诊复查胸片如图。
（8月24日胸片↑）
（9月5日胸片↑）
分析
什么是耐药支原体感染？（定义）
肺炎支原体是导致儿童和青少年社区获得性肺炎的重要病原之一。大多数儿童肺炎支原体感染为轻度和自限性感染，而只有一小部分患者需要住院治疗。重症支原体感染往往合并肺叶实变、胸腔积液以及肺部以外脏器受累。大环内酯类药物推荐作为治疗支原体肺炎的一线治疗方法。但是，儿童肺炎支原体的耐药率已大幅增加。难治性肺炎支原体肺炎（RefractoryMycoplasmapneumoniaepneumonia，RMPP）尚无明确的定义，目前普遍接受的概念是经大环内酯类抗菌药物正规治疗7天及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学加重者，可考虑为RMPP。大环内酯耐药的肺炎支原体是导致难治性支原体肺炎的重要原因。有学者推荐，若开始抗菌药物治疗后48～72h仍有发热，可考虑RMPP。
国内外耐药的现状？
肺炎支原体的大环内酯耐药性在世界范围内均有耐药性报道。日本的大环内酯耐药率持续增加，从年之前的0%增加到年的30.6%，-年的50-93%；中国的大环内酯类耐药率也在迅速上升，在年首次报告后，-年儿童分离株的耐药性高达83%，近期报告显示日本和中国大环内酯类的耐药率高达90%以上。
耐药的原因和机制是？
支原体都缺乏细胞壁，针对细胞壁的抗菌素如β-内酰胺类药物先天就具备耐药性。肺炎支原体中，大环内酯类药物通过与50S细菌核糖体亚基中23S核糖体核糖核酸(ribosomalRNA，rRNA)结构域II和/或V结构域的核苷酸结合而发挥作用。50S核糖体亚基的结合位点是23SrRNA结构域V的中心肽基转移酶环。大环内酯类药物结合通过肽基-tRNA从核糖体中过早分离来阻断蛋白质的合成。大环内酯耐药机制是发生靶位点的突变，改变了结合位点的构象。体外研究表明，23SrRNA肽基转移酶环的点突变以及核糖体蛋白L4和L22的插入或缺失导致肺炎支原体出现对大环内酯类药物的耐药。大环内酯酯的耐药性发生在几个位置，包括23SrRNA序列结构域V的、、和。最常见的转变突变是A。
如何检测支原体耐药
确定是否为耐药支原体MRMP的方法有两种：一种是从肺炎患儿咽喉、鼻咽部、胸水或体液中分离培养MP和体外药敏试验判断是诊断的金标准。由于支原体生长缓慢，需要长达6周，且对培养条件要求苛刻，临床上不实用；另一方法是直接对呼吸样本中23srRNA基因的扩增产物进行测序，可很快获得结果，是目前常见方法。
对临床影响（耐药和临床）
一般来说，获得耐药性，不会使得病原体*性更强，但是会使得治疗更困难，导致更多的并发症，大环内酯类药物耐药是延误治疗的重要因素。
耐药了怎么办？
治疗之一：关于抗生素的选择
四环素类和氟喹诺酮类则作为大环内酯类药物治疗失败后的二线替代药物。四环素类常用的有米诺环素、多西环素和替加环素等，总体来说药物是安全的，其主要不良反应是胃肠道紊乱，食管炎，光敏性皮炎，牙齿变色和牙釉质发育异常，禁用于8岁以下儿童。尽管也有研究发现短周期、短疗程的治疗（不到6个疗程，每次不超6天）在5岁以内接受治疗的儿童的牙齿变色可以忽略不计。与米诺环素相比，多西环素与钙的结合程度较小，并可能会降低牙齿变色的风险。氟喹诺酮类常用药物包括左氧氟沙星、莫西沙星和妥舒沙星，口服耐受良好，因为该类药物可导致关节和软骨损伤，目前在儿童中尚无适应症。目前仍缺乏足够的数据证实其安全性。如有需要，应该综合评估使用的必要性及风险和获益、并征得家属知情同意后谨慎使用。国外各指南对具体的药物选择、剂量和疗程也无一致意见，例如：日本指南推荐，8岁者选择米诺环素2～4mg/(kg·d)口服或静脉输入，≤8岁者选择妥舒沙星12mg/(kg·d)口服，疗程均为7～14d；我国香港指南则推荐，8岁者选择口服多西环素4mg/(kg·d)，≤8岁者选择口服左氧氟沙星8mg/(kg·d)，不能耐受口服者可选择米诺环素4mg/(kg·d)静脉输入，但未说明疗程。对儿童的药物选择和剂量未作推荐意见。临床医生应在综合评估后决定。
治疗之二：关于糖皮质激素是否使用
糖皮质激素并非是常规应用于耐药支原体感染，但是对于支原体感染伴有明显的全身炎性反应（如起病急、病情发展迅速、多种细胞因子和炎性反应相关的生物标志物明显高于普通的），可考虑使用全身糖皮质激素。糖皮质激素有助于调节机体的炎症反应和免疫损伤。有部分随机试验发现，无论是否为耐药支原体感染，早期使用糖皮质激素均可产生积极的效果。多数研究采用常规剂量与短疗程，甲泼尼龙1～2mg/(kg·d)，疗程3～5d。也有研究采用冲击疗法取得良好的效果。不同的治疗方案孰优孰劣，目前尚缺乏大样本的随机对照研究，需要进行多中心随机对照研究，分析激素的疗效和安全性，以及探索最佳的疗程与剂量。
治疗之三：丙种球蛋白是否使用丙种球蛋白不常规推荐用于普通MPP的治疗，但如果合并中枢神经系统病变、免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病时，可考虑应用丙种球蛋白，一般采用1g/(kg·d)，1～2d。
参考文献：
1.儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识.中华实用儿科临床杂志,,30(17):-
2.OkazakiN,OhyaH,SasakiT.MycoplasmapneumoniaeisolatedfrompatientswithrespiratoryinfectioninKanagawaPrefecturein-:emergenceofmacrolide-resistantstrains.JpnJInfectDis.;60(5):-6
3.MorozumiM,IwataS,HasegawaK,etal.IncreasedmacrolideresistanceofMycoplasmapneumoniaeinpediatricpatientswith
