谷固醇血症杨丽中华肝脏病杂志肝功 [复制链接]

文章来源

中华肝脏病杂志,,29(5):-

作者：沈怡*门若庭杨丽

DOI:10./cma.j.cn--

病例摘要

报道1例以鼻衄、脾大起病，后因肝功能异常而最终诊断为谷固醇血症的病案。文中患者的诊治过程曲折，期间经历了两次肝脏穿刺组织学检查、脾脏切除手术，但病因一直未能明确。最终，通过基因检测等检查确诊并予以治疗，此后患者肝功能改善、未再出现鼻衄。该例病案提醒临床医生，遇到反复肝功能异常的患者，若经常规实验室、影像学及组织学检查后仍未明确病因，则应重视遗传代谢性肝病相关基因的筛查，利于及时诊断、尽早治疗。

谷固醇血症（Sitosterolemia）又称植物固醇血症，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以血浆中植物固醇（主要是谷固醇）明显升高为特征，血浆胆固醇可正常或轻微升高[1]。年Bhattacharyya等首次报道该病为一种新型脂质贮积病[2]。年Patel等发现该病的致病基因位于2号染色体（2P21）[3]。年由Berge等证实谷固醇血症由ABCG5或ABCG8基因突变导致[4]。该病可有眼睑或关节周围的*瘤、关节痛、脾大、溶血性贫血、出血倾向、肝功能异常、早发的动脉粥样硬化等临床表现[2,5]。最新研究估算该病的患病率为1/00，而迄今为止全世界报道该病的患者仅多例[6]。目前我国已报道的植物固醇血症主要为ABCG5突变所致的血液系统异常，尚无ABCG8突变致肝功能异常的个案报道。

正文

一、临床资料

患者男性，27岁，汉族，汽车修理工，因"鼻衄7年，肝功能异常2年"入院。7年前（年）患者无明显诱因出现鼻衄，每隔1～2个月出血1次，量约～ml/次，医院治疗方能止血，偶有牙龈出血，无发热、*疸、腹胀、全身乏力，医院检查血常规提示血小板计数20×/L，口服升血小板药物治疗但鼻衄无改善。两年年前患者于医院诊断"脾大、继发性血小板减少"并行脾脏切除术，但脾功能亢进（脾亢）原因未明，术后患者血小板恢复正常但仍偶发鼻衄，此次住院期间检查发现患者存在肝功能异常（图1）。随后患者为明确肝功能异常原因行肝脏穿刺，并送检肝穿组织标本至我院病理科会诊：共查见约9个门管区，肝细胞水样变性及气球样变，灶区肝细胞脂肪变性。可见肝细胞再生及花环样改变及枯否细胞增生，小叶内散在点状及灶状坏死，未见嗜酸性小体形成；2处中央静脉炎周围可见坏死，伴巨噬细胞聚集，界板欠完整。门管区一些炎细胞浸润，包括淋巴细胞、单核细胞、浆细胞、巨噬细胞及中性粒细胞浸润。细胆管略增生，门管区纤维组织增生及门管区扩大。考虑为：肝脏急性小叶性炎（组织学评分G1S2）。考虑到患者为治疗血小板减少、肝功能异常有长期服用中药等药物治疗的情况，且肝脏组织学提示中央静脉炎，我院门诊考虑诊断为"急性肝损伤：药物性肝炎可能"，并予"水飞蓟宾、熊去氧胆酸"等药物治疗1年余，但患者肝功能未恢复正常。患者于我院门诊多次就诊仍未明确病因，故为进一步诊治收入院。病期患者无特殊不适，否认大量饮酒史、*物接触史，既往史、个人史、家族史、饮食习惯、生活方式均无特殊。入院查体：体温36.5℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压/78mmHg，体质量指数（BMI）19.05。神志清楚，发育正常，全身皮肤及巩膜无*染，未见皮疹，全身浅表淋巴结未触及肿大，鼻部外观无异常，心脏及双肺查体无异常，腹部柔软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未扪及，神经系统查体未见异常。辅助检查：血常规、肝功能、血脂数据见图1；肾功能：血肌酐55μmol/L；凝血功能：凝血酶原时间13.2s、国际标准化比值1.21；乙型肝炎、丙型肝炎血清标志物（-）；IgG14.2g/L、IgAmg/L、IgMmg/L；抗核抗体（±），抗-dsDNA抗体、抗线粒体抗体、抗肝肾微粒体-1（LKM-1）抗体、抗肝细胞溶质-1抗体、抗可溶性肝抗原抗体均（-）；铜蓝蛋白mg/L；甲胎蛋白、CA19-9、α1-抗胰蛋白酶、口服葡萄糖耐量试验（0、2h血糖和胰岛素）正常。尿胆原定性（1+）；大便常规+隐血正常。眼科检查K-F环阴性。肝脏彩色超声：肝脏欠均匀改变（肝脏硬度测值偏高SWE7.4kPa）。上腹部增强磁共振胰胆管成像（MRCP）：肝左内段小囊肿（0.7cm×0.8cm），未见肝内外胆管异常。年7月20日患者行第二次肝脏穿刺活组织学检查，病理结果提示共查见约15个门管区，肝细胞水样变性，约20%肝细胞小泡性脂肪变性，腺泡3区肝窦扩张，小叶内见散在点灶状坏死，轻度界面炎；门管区一些淋巴细胞、单核细胞及个别浆细胞及d-Pas阳性的巨噬细胞浸润，CK7示周围小胆管略增生，小叶间胆管大致正常，Foot及Masson染色示纤维组织增生及门管区扩大，2处可见纤维间隔形成；免疫组织化学：HBsAg（-）、HBcAg（-）、IgG4（-）、CD38（个别+）；PAS可见小泡性脂肪变性，铜染色、铁染色未见明显异常，考虑为肝脏慢性炎（G2/3S2）（图2）。综上，需考虑"脂肪性肝炎"，但患者体型偏瘦，无血脂、血糖异常且γ-谷氨酰转移酶从未升高，这在脂肪性肝炎中并不常见，故仍不能排除其他原因的肝病，因此继续完善了遗传性肝病全面基因筛查，结果图3：该样本在ABCG8基因发现一处纯合突变（突变位点c._delCA）。结合患者鼻衄、脾大脾亢、肝功能异常的表现，且肝脏病理提示脂肪性肝炎、无肝硬化征象，依据基因检测结果最终诊断为"谷固醇血症"，即可解释上述临床表现。进一步完善检查，血浆植物固醇谱：菜油固醇44.56μmol/L(参考范围0.01～10.00μmol/L)、β-谷固醇.03μmol/L（参考范围1.00～15.00μmol/L），角鲨烯、二氢胆固醇、脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、豆固醇正常；外周血红细胞形态：红细胞大小略不等，少量红细胞淡染区消失，易见口形红细胞，偶见碎片、棘形红细胞；溶血相关检查：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、结合珠蛋白、血红蛋白电泳正常，热溶血试验、酸溶血试验、蔗糖溶血试验、红细胞脆性试验、Rous试验均为阴性。上述结果均符合谷固醇血症的表现。诊断明确后患者于年12月18日开始规律口服依折麦布（固醇吸收抑制剂）10mg，每晚1次治疗，并继续熊去氧胆酸mg每天2次口服，治疗后患者未再出现鼻衄，无特殊不适。治疗3个月后患者复查血常规提示血小板恢复正常，且为近三年的最高水平；肝功能提示丙氨酸转氨酶（ALT）基本恢复正常，碱性磷酸酶（ALP）也较前下降（图1）。

二、讨论

本例患者因鼻衄反复就诊，诊治过程中发现脾大、肝功能异常，临床上容易联想到肝硬化、脾亢，但仔细回顾患者发病以来的肝功能检查结果，曾有明显间接胆红素升高，但诊疗中忽视了血液系统疾病的筛查，如若早期完善外周血细胞形态、溶血相关检查，可能会发现蛛丝马迹。此外，患者为年轻男性、病程长，因急于治愈所以自行服用了中药等非医嘱药物，且第一次肝脏活组织病理检查提示中央静脉炎为主的急性肝损伤表现，而该表现在药物性肝损伤中常见，因此虽然本次病理结果已提示肝细胞脂肪变性，但灶区脂肪变性并不具有诊断特异性因而并未引起临床医生的重视，故仍未确诊。且患者无高脂饮食偏好，多次血脂检查无明显增高，故不容易考虑到脂代谢异常相关的疾病。而谷固醇血症中升高的血清谷固醇，主要是由于编码固醇转运蛋白的ABCG5或ABCG8基因纯合/杂合突变后引起肠道吸收明显增加和胆道排出减少所致，可以想象即使与正常人进食相同食物，谷固醇血症患者仍可能出现脂质异常贮积。

该患者发现肝功能异常后则长期保肝治疗，但肝功能无明显改善，脾脏切除后仍有血小板下降。而单纯药物性肝损伤经停用可疑药物及保肝治疗后，肝功能一般会逐渐恢复正常，且药物性肝损伤组织学可能常见嗜酸细胞浸润[7]。若长时间治疗后仍有肝功能异常反复，应重新审视诊断，不应满足于一次检查结论。因此我们再次对患者进行了全面的肝功能异常原因的实验室检查，并果断完善了第二次肝脏穿刺活组织检查。结果发现患者肝细胞脂肪变性较第一次肝穿明显加重，但患者一般情况、实验室检查并不支持其为常见的脂肪性肝炎[8]。另外，该患者脾脏切除术后仍反复鼻衄，所有检查均未发现肝硬化，故鼻衄不能用肝病原因解释。临床上常用的检测手段均不能帮助明确病因，因此我们及时完善了遗传代谢性肝病基因检测，最终明确诊断。

谷固醇血症为临床少见病，对于该病的治疗临床医生还缺乏经验。通过检索文献我们发现，目前谷固醇血症的治疗方法主要以饮食控制胆固醇、植物固醇以及服用固醇吸收抑制剂（如依折麦布）为主。依折麦布长期服用后可明显降低血浆植物固醇水平并且具有良好的安全性和耐受性[9]。因此我们也开始对该例患者进行依折麦布治疗，治疗后随访患者自诉较前好转，治疗1月后未再鼻衄，肝功能逐渐改善。但目前该例患者治疗时间尚不足一年，还需继续观察用药疗效，暂时无法进行预后评价。

本例病案让我们认识了谷固醇血症这种伴有肝功能异常的少见疾病，特别提醒临床医生在遇到异常出血、肝功能异常但又无肝硬化的病例时，应重视血液系统疾病的鉴别，若经常规检查未发现病因，则应联想到该病并尽早进行基因筛查。

参考文献

[1]SalenG,ShoreV,TintGS,etal.Increasedsitosterolabsorption,decreasedremoval,andexpandedbodypools