全国白癜风爱心大使 http://m.39.net/baidianfeng/a_6192218.html近期，美国华盛顿大学的PatrickS.Stayton团队，在《JournalofControlledRelease》上发表了题为“Liver-targetedpolymericprodrugsof8-aminoquinolinesformalariaradicalcure”的研究论文，该文被选为期的封面论文。
疟疾是全球热带和亚热带地区广泛流行的寄生虫传染病。直到年，全世界仍然有2.28亿人次感染疟疾，造成了40.5万人死亡[1]。间日疟原虫是肆虐东南亚和美洲区域的主要寄生虫，其能以休眠体状态潜伏在肝脏中，是导致严重疟疾的主要原因[2]。
伯氨喹（Primaquine,PQ）和他非诺喹(Tafenoquine,TQ)是两种8-氨基喹啉(8-AQ)抗疟药，被批准用于疟疾根治——消除间日疟原虫感染中的肝内休眠体[3-4]。然而，PQ和TQ均会导致在葡萄糖6-磷酸脱氢酶(Glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)缺乏症的人群中发生溶血性贫血,进一步妨碍了其在G6PD诊断测试资源受限的疟疾流行地区的广泛应用[5-6]。
为了最大程度地将8-AQ药物直接递送至肝细胞，即疟原虫的宿主细胞，同时最大程度地减少G6PD缺陷患者的血浆暴露量和溶血性贫血风险，研究者成功开发了可靶向肝脏的8-AQ聚合物前药。
在本研究中，PQ和TQ首先被合成具有可被组织蛋白酶切割的缬氨酸-瓜氨酸肽接头的乙烯基前药单体，再利用可逆加成-断裂链转移(ReversibleAddition-FragmentationChainTransfer,RAFT)聚合将这些前药单体与靶向肝细胞的GalNAc单体共聚（如图一）。
图一.8-氨基喹啉聚合物前药的结构示意图
单剂量药代动力学研究表明，8-AQ聚合物前药经静脉给药后，其肝脏与血浆中AUC比值相较于口服母体药物得到了显著提升。此外，研究人员在表达荧光素酶的伯氏疟原虫小鼠模型中评估TQ聚合物前药（pVCTQ）和PQ聚合物前药（pVCPQ）对肝脏和血液中抗疟原虫活性，结果显示，pVCTQ和pVCPQ与等效剂量的口服母体药物具备同等抗疟原虫作用，且高剂量的pVCTQ和pVCPQ可为伯氏疟原虫模型中的感染提供了完全保护。
通过考察pVCTQ和pVCPQ在G6PD缺陷的人源化小鼠模型中的血液*性水平（如图二），结果表明，pVCPQ的溶血*性与PQ之间未观察到显著差异,而pVCTQ的溶血*性相对于TQ显著降低。
图二.（A）pVCPQ溶血*性结果（B）pVCTQ溶血*性结果
同时，研究人员证明了，皮下给药的pVCTQ显示出较静脉给药更具优势的生物利用度和肝脏-血浆AUC比（如图三）。肝脏靶向的他非诺喹聚合物具有较大潜力被开发为通过皮下途径给药的单剂量治疗剂，有可能实现在不需要G6PD诊断的情况下为更广泛的患者进行治疗。
图三.静脉和皮下两种给药途径中肝脏和血浆TQ浓度亮点总结1、利用靶向肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体的GalNAc配体与酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(VC)二肽接头，设计出肝靶向且在体激活的PQ和TQ的聚合前药；2、TQ聚合物前药（pVCTQ）可将药物直接递送至肝细胞，即疟原虫的宿主细胞休眠体，同时一定程度地降低G6PD缺陷患者的溶血性贫血风险；3、TQ聚合物前药（pVCTQ）具有较大潜力被开发为通过皮下途径给药的单剂量治疗剂文章信息
Volume,10May,Pages-
