药物相关的免疫性溶血性贫血三临床及实 [复制链接]

01

部分临床特征

药物介导的免疫溶血性贫血和(或)DAT阳性患者应详细询问其用药史。如在特发性AIHA中，药物介导的免疫性溶血性贫血的临床表现各异，严重程度主要取决于溶血速率。半抗原/药物吸附型(如青霉素)和自身免疫型(如α-甲基多巴)药物介导的免疫性溶血性贫血表现为轻到中度溶血，症状的潜伏期通常为数天至数月。相反，三元复合物(免疫复合物)机制(如头孢菌素或奎尼丁)经常导致突发性严重溶血伴血红蛋白尿，曾有此类药物接触史的患者再次接触一个治疗剂量后即发生溶血，且重症患者可并发急性肾衰竭。有报道二代和三代头孢菌素通过三元复合物机制可诱发严重甚至致命性溶血。

半抗原/药物吸附与真正自身抗体介导的药物免疫性溶血性贫血，其血液学检查结果与自发性温抗体型AIHA相似，绝大多数患者表现为贫血和网织红细胞增多。三元复合机制介导的溶血可并发白细胞减少症和血小板减少症。仔细观察血涂片能发现与所有类型AIHA相关的一些特征，如嗜多色性表明网织红细胞增多，反映骨髓加速释放网织红细胞；球形红细胞可见于中至重度溶血性贫血，如能排除遗传性球形红细胞增多症，则能提示存在免疫性溶血过程；重症病例可出现红细胞碎片及有核红细胞，有时可见单核细胞噬红细胞现象。绝大多数患者伴轻度白细胞与中性粒细胞增多。

02

实验室特征

头孢菌素或青霉素相关的半抗原/药物吸附免疫损伤机制中，患者体内被致敏药物的RBC与药物特异性IgG抗体结合，导致DAT呈抗IgG阳性。在少数情况下，抗IgG及抗C3d抗血清均发生DAT阳性反应。此类患者表面上类似于温抗体型AIHA。两者血清学关键性区别在于药物免疫性溶血性贫血患者血清或RBC放散液中的抗体仅与药物致敏RBC发生反应，而温抗体型AIHA抗IgG抗体能与未修饰RBC发生反应，且更趋向与已知的特定血型抗原(如Rh复合物)结合，上述血清学差别及高血液浓度青霉素或头孢菌素用药史对两者的鉴别诊断具有指导性意义。

三元复合物机制介导的溶血其DAT呈抗补体血清阳性。患者RBC极少能检测到免疫球蛋白，这一模式与冷凝集素介导的AIHA类似。此外，三元复合物机制中出现的急性溶血也可见于冷抗体型AIHA的一些病例中。然而，药物诱导的病例其冷凝集素滴度及D-L试验结果均正常，试验中血清抗体与RBC相互作用依赖于药物的参与。因此，孵育混合物中只有存在以下四种物质的相互作用时，抗补体血清的IAT试验才可呈阳性，四种物质即:正常RBC、来自患者血清的抗药物抗体、存在于患者血清或体外加入的适合浓度的药物、新鲜正常血清或新鲜患者血清作为补体来源。阴性结果不能排除可疑药物，因为起关键作用的可能是可疑药物的代谢物。服药患者或志愿者血清或尿液中含有药物代谢物，有报道称利用此两种来源的药物代谢物已成功证实了药物依赖性机制。

由甲基多巴诱导产生真正自身抗体的患者其DAT呈IgG反应强阳性，但患者RBC极少检测到补体。针对RBC的自身抗体常见于患者血清，介导与未修饰的RBC发生反应并导致IAT反应阳性，同时表现出针对Rh系统抗原的特异性。目前尚无特异性的血清学检侧方法可用于区分Rh相关特异性的特发性温反应性IgG抗体与甲基多巴诱导产生的自身抗体。依据具体情况，并结合如下线索有助于明确其为后者:停用甲基多巴后，在未给予免疫抑制治疗的情况下，贫血相应地缓慢恢复，同时其抗RBC抗体逐渐消失。

目前尚不了解的会导致RBC免疫性损伤的药物在未来可能仍会出现。如果患者出现药物相关的免疫性溶血性贫血的临床表现，合理的措施就是立即停用可疑药物并对患者进行血清学检查，监测患者病情直至血细胞比容恢复正常、网织红细胞计数下降及DAT逐渐转为阴性。再次使用可疑药物可能有助于明确诊断，但在患者治疗过程中几乎没有必要采用，且并不安全。因此，再次使用可疑药物以排除药物免疫溶血性贫血只有在迫不得已的情况下才可进行，例如需要使用特殊药物治疗患者的疾病。

03

治疗及愈后

停用相关药物通常是唯一需要的治疗措施。本措施至关重要，并可能挽救三元复合物机制介导的严重溶血患者的生命。在以前，单独DAT阳性的患者并不需要停止大剂量青霉素治疗。如出现明显的溶血性贫血，则应考虑改变治疗措施。例如，降低青霉素剂量并同时应用其他抗生素可使青霉素治疗继续，特别在溶血并不严重的情况下更可如此。对于通过半抗原吸附机制引起轻度溶血的药物，如无其他可替代的治疗方案，采用类似的措施可能也有效。

对于使用甲基多巴但不发生溶血的患者而言，单独DAT阳性不可作为其停用该药的指征。鉴于目前存在多种降压方案，应慎重考虑其他替代降压治疗。除甲基多巴之外，其他药物诱导的自身抗体自然特性相关的资料相对较少，若没有合适的替代治疗，则建议停用相关药物。通常不需要使用糖皮质激素进行治疗，且其疗效尚具争议。泼尼松对合并有嘌呤类似物诱发的自身免疫性溶血的CLL患者有效，还有一些药物也是如此包括环孢素、利妥昔单抗及静脉注射的丙种球蛋白。应用环磷酸胺联合氟达拉滨，加或不加利妥昔单抗治疗CLL似乎能减少氟达拉滨诱导的AIHA的发生频率。在出现严重威胁生命的贫血情况下，应予以输血治疗。某些DAT强阳性患者(如甲基多巴相关病例)存在类似于温抗体型AIHA的交叉配血难题。半抗原/药物吸附机制所致的溶血性贫血患者因其血清抗体仅与药物致敏细胞发生反应，其输血前应进行相容性的交叉配血试验。但如果继续使用致病药物，药物可致敏输注的RBC而致其加速破坏。在致病药物自血浆完全清除前，三元复合物机制介导的溶血患者其体内输注的RBC亦会遭到破坏。

药物介导的免疫性溶血通常病情较轻，且预后良好。但有时会有例外，如严重溶血并发急性肾衰竭甚至死亡的相关病例亦有报道，这主要是由于CLL患者其药物通过三元复合物机制介导或嘌呤类似物诱发的溶血所致。在三元复合物机制或半抗原/药物吸附机制介导的溶血中，DAT在停药后不久(即药物从循环中清除后不久)即可转为阴性。此外，甲基多巴诱发的自身抗体介导的溶血在停药后即可迅速停止，其DAT阳性强度逐渐减弱，但此过程需持续数周至数月。