摘要：年1月6日，Imara公司对其旗下的IMR－治疗成人镰状细胞疾病的2a期临床研究结果中的疗效和耐受性数据进行了报道。
镰状细胞疾病：遗传性红细胞疾病
镰状细胞病又称为镰状细胞贫血，是在世界范围广泛分布的常染色体显性遗传血红蛋白病。该病的发生是因β－肽链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，构成镰状血红蛋白，取代了正常血红蛋白（Hb）。在氧分压下降时，镰变的红细胞因受到血管机制破坏和单核巨噬系统吞噬而发生溶血。镰变的红细胞弹性低，易堵塞毛细血管而引起局部缺氧和炎症反应，导致相应部位产生疼痛危象。
临床表现为慢性溶血性贫血、易感染和再发性疼痛危象以致慢性局部缺血导致器官组织损害[1]，该病亦可严重危害母子健康，可使胎儿死亡率高达5%，孕妇死亡率高达4.62%[2]。
IMR－的2a期临床研究设计
IMR－是一种高选择性、强效的磷酸二酯酶9（PDE9）小分子抑制剂。环膦酸鸟苷（cGMP）是血管中一种活跃的信号分子，在血管生物学中发挥作用，然而在镰状细胞病和地中海贫血患者中，cGMP的水平通常较低，这与患者体内PDE9降解cGMP相关，阻断PDE9可提高cGMP水平。
IMR－的2a期临床试验旨在评估每天一次的IMR－治疗，从16周到24周予以剂量提升后的安全性、耐受性、药物动力学（PK）、药效学（PD）和预后情况[3]。
2a期临床试验共纳入了93例患者，分为单药组和联合治疗组（联合羟基脲），然后依据治疗持续时间和IMR－所提升的不同剂量，划分为单药组A、单药组A1、联合组B、联合组B1，具体的治疗持续时间和提升剂量如下：
单药组A（40例）：
患者每天一次接受安慰剂或IMR－治疗，剂量为50mg或mg，持续12周后再分别给予IMR－mg或mg治疗，继续持续12周（共24周）。
单药组A1（18例）：
患者每天一次接受安慰剂或IMR－治疗，剂量为50mg，持续4周后再给予IMR－mg治疗，继续持续20周（共24周）。
联合组B（21例）：
患者每天一次接受安慰剂或IMR－治疗，剂量为50mg，持续4周后再给予IMR－mg治疗，继续持续12周（共16周）。
联合组B1（14例）：
患者每天一次接受安慰剂或IMR－治疗，剂量为50mg，持续4周后再给予IMR－mg治疗，继续持续20周（共24周）。
IMR－的2a期临床研究结果
IMR－的2a期临床研究结果显示[3]，与安慰剂相比，IMR－单药治疗患者的血管阻塞危象/镰状细胞相关的疼痛危象（VOCs/SCPCs）的发生率降低。依据IMR－单药和联合治疗组的生物标志物数据显示，不同胎儿血红蛋白（HbF）结果中的溶血标志物均有所改善。在IMR－治疗的患者中，超敏的C反应蛋白（hsCRP）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）的减少，表明IMR－可降低患者的炎症和心脏应激反应。IMR－不论是作为单药或者是与羟基脲联合，患者的耐受性均良好。
IMR－的2a期临床研究预计将在今年获得2a期开放标签延长试验的额外数据，以及来自Ardent和Forte2b期临床试验的中期结果。
参考文献：
[1]SerjeantGR.Sicklecelldisease.Lancet,;:72.
[2]杨方源.小儿镰状细胞贫血病发疼痛危象87例分析.小儿急救医学，2；9（3）：13.
[3]
