救助贫困白癜风患者 https://m-mip.39.net/news/mipso_7751302.html摘要
儿童自身免疫性肝病是一种由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏疾病，包括自身免疫性肝炎、自身免疫性硬化性胆管炎、肝移植后新发自身免疫性肝炎。近年来儿童自身免疫性肝病的发病率逐渐上升，但临床表现缺乏特异性，有不同于成人的临床特点，现有的IAIHG积分系统并不适合儿童患者，故临床上容易误诊或漏诊。及时应用免疫抑制剂治疗至关重要，可明显改善预后。本文主要对该病的诊治研究进展进行综述。
关键词：儿科；自身免疫性肝病；自身免疫性肝炎；自身免疫性硬化性胆管炎；儿童
近年来，儿童肝脏疾病谱正逐渐发生变化。一方面，随着乙型肝炎疫苗的广泛接种和儿童丙型肝炎被不断治愈，病*性肝炎发病率呈下降趋势。另一方面，随着儿童自身免疫性肝病发病率的上升和对其认识的提高，该病确诊的病例数逐年增加，越来越多的研究也证实了这一情况[1-3]。儿童自身免疫性肝病有其自身特点，与成人明显不同。儿童自身免疫性肝病分为3种：自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、自身免疫性硬化性胆管炎（autoimmunesclerosingcholangitis,ASC）、肝移植后新发自身免疫性肝炎，以AIH最常见。
自身免疫性肝炎
儿童AIH是一种自身免疫反应介导的进行性肝脏炎症性疾病，发病机制目前并不十分清楚。儿童AIH比成人AIH更有侵袭性。典型的特点是女性儿童多见（占3/4），血清转氨酶升高，高免疫球蛋白G（IgG）和/或高γ-球蛋白血症，血清自身抗体阳性，肝组织学呈界面性肝炎。免疫抑制剂对大多数儿童AIH治疗效果好，可显著改善预后和生存质量。如果不及时治疗则可进展成肝硬化、肝衰竭，甚至须要肝移植。
1.1流行病学
儿童AIH的发病率目前并不清楚，加拿大最近一项研究报告儿童AIH的年发病率为0.23/10万儿童[4]。医院的儿童肝病中心数据显示—年间儿童AIH的年发病率增加了6倍[5]，而丹麦的研究发现同一时期成人AIH仅增加了2倍[6]。
1.2AIH分型和自身抗体自身抗体阳性是诊断AIH的关键，儿童AIH根据自身抗体不同分为两型。Ⅰ型AIH（AIH-1）：抗核抗体（antinuclearantibody,ANA）和/或抗平滑肌抗体（anti-smoothmuscleantibody,SMA）阳性。Ⅱ型AIH（AIH-2）：抗肝肾微粒体抗体1型（anti-liverkidneymicrosomaltype1antibody,抗LKM-1）和/或抗肝细胞溶质抗原1型抗体（anti-livercytosoltype1antibody,抗LC-1）阳性。儿童自身抗体滴度通常低于成人被认为是阳性的临界值[7]，如成人自身抗体滴度≥1∶40是阳性，而儿童ANA和SMA≥1∶20，抗LKM-1≥1∶10就有临床意义。抗可溶性肝抗原抗体（anti-solubleliverantigenantibody,抗SLA）对AIH诊断有高度的特异性，阳性提示病情更严重，预后更差。抗中性粒细胞胞浆抗体（perinuclearneutrophilcytoplasmantibody,pANCA）在AIH-1、原发性硬化性胆管炎和炎症性肠病（inflflammatoryboweldisease,IBD）中常被检测到，AIH-2中则几乎检测不到[7]。无论成人还是儿童AIH，起病之初特别是在急性发作或暴发过程中，可能出现自身抗体低滴度甚至阴性，但在以后随访中可检测到。这常常给早期诊断带来困难。1.3临床表现儿童AIH的临床表现复杂多样，缺乏特异性。欧洲最大队列研究中总结了儿童AIH临床表现[4,8-12]：
①类似于急性病*性肝炎样表现，如乏力、恶心、呕吐、厌食、关节痛、腹痛、*疸、尿*、大便灰白（40%～50%AIH-1或AIH-2患者）。
②起病后2周～2个月内可发展成暴发性肝衰竭伴II～IV级肝性脑病（3%AIH-1，25%AIH-2患者）。
③起病隐匿，非特异性症状（如持续疲劳、反复*疸、闭经、头痛、厌食、关节痛、腹痛、腹泻、体质量减轻）在确诊AIH前可持续6个月至数年（40%AIH-1，25%AIH-2患者）。
④无*疸或肝病史而出现肝硬化和门脉高压的并发症，如食道/胃底静脉曲张导致的呕血、出血倾向、脾大（10%AIH-1或AIH-2患者）。
⑤无任何症状或体征，偶然发现转氨酶升高。无论有无临床表现，至少1/3患者确诊时已发生肝硬化，说明疾病是长期活动过程[11,21]。
儿童AIH病情可呈波动性，即急性发作与自发临床和生化缓解会交替出现，这种情况并不少见，容易导致诊断和治疗的延误。因此，建议有长期或严重肝病症状和体征的儿童都应怀疑并排除AIH。儿童AIH-1占至少2/3病例，常出现在青春期。AIH-2则发生在更小年龄，包括婴儿期。两种类型的病情严重程度相似，AIH-2更倾向于发生急性肝衰竭且最终更难停药[11]。两种类型中约40%患者有自身免疫性疾病家族史，约20%患者在确诊AIH或随访中出现相关的自身免疫性疾病，如甲状腺炎、IBD、溶血性贫血、白癜风、乳糜泻、胰岛素依赖型糖尿病、白塞氏病、干燥综合征、肾小球肾炎、特发性血小板减少症、荨麻疹、甲状旁腺功能减退和阿狄森氏病（主要在AIH-2）[11,13]。1.4免疫学检查IgG和/或γ-球蛋白升高是儿童AIH特征性的血清免疫学改变。IgG通常在发病时升高，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。所以，IgG不仅有助于诊断，更是评估治疗应答的重要指标。但约有15%AIH-1和25%AIH-2患者IgG水平正常，特别是在急性发作期。而这些IgG在正常范围的患者，经治疗后也会出现IgG水平下降。研究发现约40%AIH-2患者IgA缺失[11,14,21]。1.5病例特点肝组织学检查对儿童AIH非常重要，是明确诊断、评估纤维化程度、协助诊断重叠综合征和可能伴随疾病的金标准。界面性肝炎是典型的组织学特征，但并非AIH所独有。大量浆细胞在门管区和界面、甚至肝小叶内浸润是另一个特征性改变，但是少量浆细胞浸润并不能排除AIH诊断。最近研究则发现，穿入现象（淋巴细胞进入肝细胞胞浆）和肝细胞呈玫瑰花结样改变比界面性肝炎或浆细胞大量浸润更有意义，与诊断显著相关[15,16]。AIH急性发作和复发时，伴有桥接坏死的全小叶性肝炎是一个常见特点。然而并非所有患者都有上述典型病理特点，有研究表明仅56%AIH患者有典型的界面性肝炎、淋巴和浆细胞浸润、穿入现象和玫瑰花结样改变[16]。另外，一小部分典型AIH患者也可有胆管周围炎性病变，但如果胆管病变显著则提示重叠硬化性胆管炎[8]。AIH导致急性肝衰竭的组织学损伤主要在小叶中央区，表现为肝细胞大面积坏死和多小叶塌陷，与其他病因导致的肝衰竭常无法鉴别[9,17]。1.6诊断标准儿童AIH需要综合临床表现、血清生化、免疫学检查和组织学特征进行诊断，但一定要排除与AIH有相似血清和组织学特征的其他已知肝病（如乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、Wilson病、非酒精性脂肪性肝炎、药物性肝病）。国际自身免疫性肝炎小组（InternationalAutoimmuneHepatitisGroup,IAIHG）制定的综合和简化诊断两种积分系统并不适合儿童，特别是暴发性肝衰竭时[18-19]。另外，儿童自身抗体滴度通常低于成人，IAIHG积分系统也不能鉴别儿童AIH和ASC[8]。所以，年欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会（EuropeanSocietyforPediatricGastroenterology,Hepatology,andNutrition,ESPGHAN）发表的《儿童自身免疫性肝病的诊断和治疗共识》中提出了儿童诊断评分系统，但需要进一步验证[20]（表1）。1.7治疗儿童AIH多进展迅速，但对免疫抑制剂应答敏感。除伴有肝性脑病的暴发性肝衰竭外，缓解率可高达90%[4,8,11-12]，故一旦确诊，应立即开始治疗以阻止病情进展。1.7.1治疗目标儿童AIH治疗目标是减少或消除肝脏炎症，诱导缓解，改善症状，延长生存期[20-21]。儿童AIH治疗分诱导缓解和维持缓解2个阶段。儿童AIH缓解的定义比成人更严格，目前的标准是转氨酶和IgG水平恢复正常，自身抗体阴性或低滴度，肝组织的炎症反应消退[21]。需要注意的是，肝组织学应答滞后于生化应答，临床/生化/免疫学的缓解并不总是反映组织学缓解，这点在停药时很关键。治疗期间约40%患者会复发，复发是指病情缓解后转氨酶水平再次升高，需要临时增加激素剂量。复发的重要原因：①依从性差，尤其是青少年。②为了减少激素对儿童生长发育的不良影响改为隔日服用。实际上每日小剂量激素更能有效控制病情，降低不良反应，而且不影响最终身高。1.7.2标准治疗方案强的松龙（或强的松）2.0mg/（kg·d）（最大量60.0mg/d），根据转氨酶下降水平，在4～8周内逐渐减量至维持量2.5～5.0mg/d[2，22]。在前2个月大多数患者转氨酶水平可下降80%，但完全恢复正常可能需要几个月[2]。各中心联合硫唑嘌呤的时间因使用的方案而不同。一些中心只有出现严重激素不良反应或者在激素治疗中转氨酶水平停止下降，才加硫唑嘌呤。其他中心则经过几周（通常2周）激素治疗后再加硫唑嘌呤0.5～2.0mg/（kg·d）。无论何种方案，85%患者最终都需要加硫唑嘌呤。还有些中心起始治疗就联合激素和硫唑嘌呤[10]，但建议谨慎使用这种方案，因为硫唑嘌呤有肝*性，尤其是对肝硬化和严重*疸患者。一项回顾性分析表明，硫唑嘌呤+泼尼松龙起始联合治疗组有更高的不良反应（93%，包括多毛、痤疮、妊娠纹、皮下脂肪异常分布、肥胖）和复发率（67%）[23]，而激素诱导治疗后根据结果加硫唑嘌呤组的不良反应是18%～38%，复发率33%～36%[8,11]。故年ESPGHAN《儿童自身免疫性肝病的诊断和治疗共识》中推荐激素治疗4～6周后，如果没有充分生化应答，应加用硫唑嘌呤0.5mg/（kg·d）逐渐至2.0～2.5mg/（kg·d）[20]。1.7.3替代治疗方案替代治疗方案的目的：①诱导缓解，在初始治疗时就尽量减少激素应用以避免不良反应。②治疗难治性患者（即对标准治疗方案不能耐受或无应答的患者）。诱导缓解：布地奈德是第二代糖皮质激素，肝脏首过清除率＞90%，比泼尼松（龙）不良反应更少，患者更能耐受[24]。但是不能用于肝硬化，至少影响1/3患者。这是因为在肝硬化门脉侧支循环开放患者中，布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优势，同时还可能有增加门脉血栓形成的风险。在一项纳入例成人AIH和46例儿童AIH的欧洲试验中，发现布地奈德+硫唑嘌呤组治疗6个月后缓解率是60%，而泼尼松+硫唑嘌呤组只有39%。而单独分析儿童AIH组数据后发现，布地奈德+硫唑嘌呤组与泼尼松+硫唑嘌呤组治疗6个月后缓解率分别为16%和15%，治疗12个月后为50%和42%，两组不良反应相似，但泼尼松组儿童体质量增加的几率更高[25]。应用布地奈德的缓解率远低于标准治疗方案，因此建议谨慎使用布地奈德诱导青少年AIH缓解[5]。另外，初治患者单用环孢素A治疗6个月后获得缓解，随后加泼尼松和硫唑嘌呤，1个月后停环孢素A。该方案已成功用于克罗地亚少数AIH患者[26]，然而是否比标准治疗更有优势有待于评估。他克莫司是一种比环孢素A更有效的免疫抑制剂，已有报道将其用于诱导成人AIH缓解。仅有一项研究将其用于治疗青少年AIH，该研究纳入了17例初治和3例标准治疗失败的患者，结果表明他克莫司单药治疗不足以完全缓解大多数病例，但是可以减少泼尼松龙和硫唑嘌呤的剂量以避免不良反应。服药期间10例患者出现头痛和/或复发性腹痛，1例因出现IBD、1例因肝功能恶化须要肝移植而停止治疗[27]。治疗难治性患者：吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil,MMF）对于难治性儿童患者是一种有前景的药物。对于标准治疗不能诱导持续缓解或者不能耐受硫唑嘌呤的青少年AIH，MMF剂量是20mg/kg，2次/d，与泼尼松龙联合应用已获得成功[28]。最近一项关于标准治疗无效的儿童AIH进行二线用药研究的荟萃分析表明，钙调磷酸酶抑制剂（环孢素A、他克莫司）治疗6个月时可能有最高应答率，但不良事件发生率也最高。MMF是第二有效药物且不良反应较小，故建议将MMF作为二线治疗的首选[29]。另有研究应用抗B淋巴细胞单克隆抗体（利妥昔单抗）成功治疗了2例难治性儿童AIH患者[30]。该药不良事件发生率较低，但在儿童自身免疫性疾病中与2.4%的败血症发生率有关。英夫利昔单抗可有效治疗难治性AIH，包括1例儿童病例[31]。该药的不良反应有潜在严重感染和肝*性，故应仔细评估其作为挽救治疗的利弊。此外，也有研究发现应用抗TNF-α治疗成人和儿童IBD或其他自身免疫性疾病过程中也可导致AIH[32]。AIH患者有影响免疫调节性T细胞的缺陷，而西罗莫司是一种可选择性扩增体内和体外调节性T细胞的药物，有研究用其治疗4例难治性儿童AIH患者，其中2例短期获益[33]。1.7.4特殊类型自身免疫性肝炎的治疗AIH表现为暴发性肝衰竭（AIHfulminanthepaticfailure,AIHFHF）的治疗存在争议。有研究发现激素治疗成人AIHFHF几乎没有获益，容易发生脓*症。但近期一项儿科研究发现9例在移植中心待肝移植患者应用泼尼松治疗后4例恢复，其余5例仍需肝移植[9]。印度的一项研究也发现13例急性重症儿童AIH患者通过泼尼松治疗后有10例（包括6例合并肝性脑病）获救[12]。1.7.5疗程和停药时机目前推荐儿童AIH至少治疗2～3年。只有在转氨酶和IgG水平正常及自身抗体阴性（或免疫荧光法检测ANA/SMA最大滴度为1∶20）至少1年的情况下才尝试停药[20]。停药前应复查肝组织活检，如果肝脏仍有残留的炎症，即使血液检查正常，也预示有复发的可能[21,23]。按照此方案，20%AIH-1可能成功的长期停药，AIH-2却无法停药。所有患者中约45%尝试停药后复发[8]。最近一项儿科回顾性研究发现，16例AIH-1患者中，14例成功停药，无1例AIH-2患者成功停药。患者未能成功停药可能与国际标准化比率升高、pANCA阳性、肝硬化和非肝脏自身免疫疾病存在有关[34]。1.7.6肝移植肝移植是儿童AIH导致的终末期肝病和急性肝衰竭的补救治疗方法。因儿童AIH导致的肝移植占欧洲和美国儿童肝移植的2%～5%，肝移植后5年生存率达80%～90%。复发率38%～83%，从移植到复发的平均时间是5年[20]。自身免疫性硬化性胆管炎
儿童ASC是一种明确的自身免疫介导的硬化性胆管炎。硬化性胆管炎是一类影响肝内和/或肝外胆管，导致胆管损伤和肝脏纤维化的慢性炎症性疾病。随着胆管造影的应用，儿童硬化性胆管炎的确诊率逐渐增加。
一项关于儿童ASC和AIH流行率的研究中，经胆管造影检查后发现ASC与AIH-1的发病率一样普遍[8]，儿童ASC和AIH的临床特征进行比较后发现：
①50%ASC患者是男性。
②ASC和AIH-1患者都经常出现腹痛、体质量减轻、间断*疸。
③45%ASC患者合并IBD，AIH仅20%。
④ASC和AIH患者均ANA和/或SMA阳性。
⑤90%ASC患者血清IgG水平明显升高。
⑥肝功能检测不能鉴别ASC和AIH。
⑦IAIHG两种积分系统也不能鉴别ASC和AIH，因为其不含胆管造影检查。
⑧75%ASC患者pANCA阳性，AIH-1有45%，AIH-2仅10%[8]。
常在胆汁淤积性疾病中升高的ALP和γ-谷氨酰转肽酶却在ASC早期正常或者轻度升高，而ALP/AST比值显著升高。
儿童ASC与IBD有显著相关性，60%～90%ASC合并IBD[35]。超过2/3ASC患者有溃疡性结肠炎，其他的有原因不明结肠炎或克罗恩病。IBD可以在ASC确诊前数年出现，或者同时诊断，或在随访中被发现[35]。最近有研究表明ASC相关慢性IBD可能不同于典型溃疡性结肠炎和克罗恩病。
几乎所有儿童ASC与AIH-1患者都有相似自身免疫学和组织学特征（表2），只有通过胆管造影才能鉴别诊断，ASC常在起病时就有胆管病变。尽管25%ASC患者胆管造影异常，却没有胆管受累的组织学特征。相反27%确诊AIH患者组织学上却有胆管病变（包括胆管损伤、急性和/或慢性胆管炎、胆汁性界面炎）[8]。最近一项研究也证实ASC和AIH组织学特征是重叠的[8]。临床中ASC经常被误诊为AIH-1进行治疗，只有随访中出现明显胆汁淤积生化特征时才会被诊断ASC，因此建议所有初诊AIH患者都应进行胆管造影检查。
如果按照儿童AIH标准方案及早开始治疗儿童ASC，则患者的肝脏炎症应答良好，生化和免疫指标可恢复正常，有很好的中长期生存率。一项回顾性研究发现儿童AIH和ASC对泼尼松龙±硫唑嘌呤都有良好应答，两组疗效没有差别[37]。但是仍有约50%ASC患者胆管病变会进展，尤其伴有难治性IBD，会导致终末期肝病须要肝移植[8]。一项治疗儿童ASC的前瞻性研究中加入熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid,UDCA）治疗，但其阻止胆管病变进展的作用需进一步评估[11]。年ESPGHAN《儿童自身免疫性肝病的诊断和治疗共识》中推荐ASC治疗方案：泼尼松龙±硫唑嘌呤+UDCA，UDCA剂量不超过15mg/（kg·d）[20]。ASC预后比AIH差，肝移植后的复发比AIH更常见。
肝移植后新发自身免疫性肝炎
肝移植后新发AIH是指儿童因其他疾病行肝移植后出现AIH，发病率2%～6%[38-40]，与经典AIH有相同的特征。一项最大的儿童单中心研究发现例肝移植患者中有41例（5.2%）出现新发AIH，排斥反应和激素依赖是发展成该病的危险因素[40]。儿童肝移植后新发AIH最常见的组织学特征是小叶性肝炎，通常无界面炎或显著浆细胞浸润[41]。儿童肝移植后新发AIH对传统抗排斥治疗无应答，只对AIH的经典治疗有效。单用泼尼松龙、泼尼松龙与硫唑嘌呤或者泼尼松龙与MMF联合治疗，可以取得很好疗效。激素在儿童肝移植后新发AIH的维持治疗中很重要，应用激素治疗的患者病情都没有进展，而无激素治疗的患者都发展成肝硬化甚至死亡或者需要再移植[42]。
董漪,朱世殊,张敏.儿童自身免疫性肝病[J].传染病信息,(2):97-.
赛氏
云学苑
长按
