病例分享4岁3月男孩反复皮肤黄 [复制链接]

作者：*鹏，唐黎，汪爱平，刘玲娟，熊洁，肖阳阳，毛定安，刘利群。

医院

摘自《临床儿科杂志》年第10期

病史

患儿，男，4岁3月龄。因反复皮肤*染、贫血4年余，皮疹4天，发热2天入院。

患儿入院前4天被蚊虫叮咬后双下肢出现皮疹并破溃，入院前2天接种麻腮疫苗后发热，面色苍白，皮肤*染加重。患儿为G1P1，足月顺产，出生体质量4.3kg，血型为A型、RH（D）阳性。生后6小时出现*疸、重度贫血，治疗后好转（具体不详）。此后贫血、皮肤*染反复发生，伴有肝脾肿大。每隔1~3个月输注红细胞治疗，4岁时因巨脾行脾切除术。患儿1岁才能独坐，2岁扶站，3岁能独走，易摔跤；能正常言语交流，理解能力可，反应敏捷，能自行穿衣、洗漱。

父亲体健，母亲患有地中海贫血，母亲家族有地中海贫血史（具体不详）。

入院查体

体温37.4℃，脉搏次/min，呼吸32次/min，身高97cm（-1SD），体质量14.5kg（-1SD），神清，巩膜*染，眼睑、唇黏膜、甲床苍白；双小腿内侧皮肤可见散在丘疹，丘疹中心可见破溃及*色分泌物，周围有红晕；咽部充血，双侧扁桃体III度；腹部膨隆，肝右肋缘下8cm，剑突下7cm，质韧，无压痛；脊柱、四肢无畸形，双下肢肌张力稍低，四肢肌力正常；行走时步伐较小、速度较慢，独自行走约30米后诉双侧膝关节疼痛；膝反射、跟腱反射可引出，病理征、脑膜刺激征阴性。

辅助检查

血常规：

白细胞计数（WBC）28.38×10^9/L，

血红蛋白（Hb）63g/L，

平均红细胞体积（MCV）.8fL，

网织红细胞0.62%；

外周血涂片示成熟红细胞大小不均，可见大量嗜碱性点彩红细胞、嗜多色性红细胞；

谷氨酸氨基转移酶69.2U/L，

天冬氨酸氨基转移酶.5U/L，

总胆红素77.5μmol/L，

间接胆红素36.2μmol/L，

乳酸脱氢酶.4U/L；

铁蛋白.2ng/mL；

超敏C反应蛋白35.78mg/L，

降钙素原2.4ng/L；

肌酶、病*性肝炎抗原抗体、自身免疫性肝炎抗体、狼疮抗体谱、抗核抗体谱、血管炎抗体谱、抗O抗体、类风湿因子未见异常；

结核斑点试验、结核杆菌抗体、巨细胞病*DNA、EB病*DNA、血培养均阴性；

血尿代谢筛查、血清铁、铁染色、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）酶、丙酮酸激酶、血红蛋白电泳、直接抗人球蛋白试验、红细胞脆性试验、酸溶血试验、骨髓细胞学检查、染色体检查均未见异常。

髋膝关节X线、头颅及脊髓MRI、四肢肌电图无异常；

腹部CT示肝大；

膝关节MRI示双膝关节少量积液并滑膜增厚。

基因检测

根据患儿临床表现及辅助检查结果，无法用常见的溶血性疾病解释，怀疑遗传代谢性疾病可能，经医院伦理审核及家属知情同意后，对患儿及父母行全外显子检测及Sanger测序验证。结果发现患儿GPI基因第6号外显子存在c.TA纯合错义变异（NM_，FI），分别遗传自父母，见图1。

查阅千人基因组计划、ClinVar数据库、人类基因突变数据库，均未见该位点变异报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，该基因变异的致病性分析为III类，即临床意义未明。该变异位点位于GPI蛋白第一个结构域内，经Polyphen2软件预测该变异极可能致病（致病性相关分数为0.）；Provean软件预测该变异为影响蛋白功能的有害变异（影响分数为-4.）。构建基因变异前后GPI蛋白结构图，可见蛋白空间构象发生改变（图2）。

对GPI基因进行蛋白质二级结构预测显示，该基因编码的蛋白质中，包含24个α-螺旋、8个β-折叠、33个无规卷曲，其中二级结构占比为α-螺旋42.64%、β-折叠8.49%、无规卷曲48.87%，c.TA（p.PheIle）变异位于卷曲结构内，为错义变异，位于蛋白编码区，推测该变异可能导致功能上的改变。同时结合患儿临床表现、血生化检查结果和家系特点，可判定该突变为致病突变。

最终诊断

葡萄糖磷酸异构酶（GPI）缺乏症

治疗与随访

入院后予积极抗感染、输注浓缩红细胞、护肝等对症支持治疗，贫血、*疸明显改善。出院后随访1年，患儿病情稳定，Hb维持在70~80g/L，期间只输4次红细胞，未再接种疫苗。目前服用去铁酮片。随访过程中Gesell发育量表评估示大运动88分，精细运动94分，适应性92分，语言90分，个人社交87分。

讨论

GPI缺乏症是由于编码GPI蛋白的GPI基因发生变异所致。GPI基因位于19q13.1上，包含18个外显子、长约1.9kb的cDNA，编码成含有个氨基酸的GPI蛋白，该蛋白是一种同型二聚体酶，在所有组织中均有表达，主要参与糖酵解第二步骤。

以“葡萄糖-6-磷酸异构酶缺乏症”、“葡萄糖磷酸异构酶缺乏症”为关键词和主题词精确检索中国期刊全文数据库（CNKI）及万方数据库，以“Glucose-6phosphateisomerasedeficiency”、“Glucosephosphateisomerasedeficiency”为关键词和主题词检索PubMed数据库，均从建库至年4月。共检索到篇文献，其中临床资料齐全、经基因检测确诊的英文文献31篇、中文文献1篇，排除重复报道的病例，共有患者69例。其中男36例、女33例，以欧美、印度人居多，多在出生或婴幼儿期起病。

患者主要临床表现为反复面色苍*、皮肤*染、贫血貌，此外还可伴肝脾大、胆囊结石、高胆红素血症、高网织红细胞血症、高铁蛋白血症，胆红素升高以间接胆红素为主，部分可有乳酸脱氢酶升高。患者易反复发生感染，而感染、药物、疫苗接种可诱发严重的溶血危象。部分患者可出现智能运动发育迟缓、肌张力降低、肌无力、面瘫、顽固性癫痫、共济失调、胎儿水肿及新生儿死亡。其中有2例GPI缺乏症患者合并G6PD缺乏症，推测G6PD缺乏可能增强GPI活性，并可改善GPI缺乏后的生化结果及临床后果。本例患儿自出生起反复出现*疸、贫血、肝脾肿大、肌张力稍低，实验室检查显示大细胞低色素性贫血、高间接胆红素血症、高网织红细胞血症、高铁蛋白血症、高乳酸脱氢酶血症，与既往文献报道相符合。

GPI缺乏症临床表现轻重不一，轻度患者可存活至成年，严重者出生即可死亡。但GPI缺乏的程度与贫血、*疸的严重程度无关，且临床表型与基因型的异质性很大，一些纯合变异患者可能没有任何症状，而另一部分患者可能并发严重的神经肌肉功能障碍，且同一位点纯合变异导致的贫血与*疸程度、输血依赖度也可能不同。

GPI缺乏症患者常规溶血性贫血筛查往往无异常，其诊断基础是GPI活性测定，但有部分患者酶活性变化不显著，且GPI活性易受到输血等因素的影响。基因检测是目前确诊该病最精准的方法。文献检索到的69例患者中复合杂合变异25例、纯合变异44例，涉及变异位点47个。变异类型包括错义变异、无义变异、移码变异及剪切位点变异，以错义变异最常见。变异位点以exon12处的c.GA最多，该变异在合并神经肌肉损伤的印度GPI缺乏症患者中发生率较高。本例患儿具有典型的临床症状，有定期输血史，多次常规溶血性贫血筛查未见异常，考虑到反复多次输血可能影响GPI的活性及实验室条件限制，未检测GPI活性。基因检测证实本例患儿GPI基因c.TA（FI）点突变，未见报道，经验证为致病性变异。

与国内报道的另1例GPI缺乏症不同的是，本例患儿发病年龄更早、溶血程度稍轻、在婴幼儿期出现大运动发育落后、出现新的基因变异，同时本例患儿双下肢肌张力稍低，行走后诉双膝关节疼痛，髋膝X线不支持骨折，头颅及脊髓MRI、肌电图检查不支持神经肌肉病变。血常规中白细胞计数升高，以中性粒细胞为主，炎症指标升高，但膝关节局部无红肿、压痛、摩擦感，抗感染治疗后白细胞计数、炎症指标下降均不支持局部感染。结合患儿免疫、结缔组织、结核检查阴性及膝关节MRI检查结果，考虑上述症状由双膝关节滑膜炎所致可能性大，复习相关文献未见GPI缺乏症合并关节滑膜炎的报道。

目前GPI缺乏症无特异性治疗，患者常需依赖输血维持Hb水平稳定，其他治疗方法包括脾切除、血浆置换、祛铁治疗。部分患儿脾切除可减轻贫血、降低输血需求。由于感染、疫苗接种可能诱发溶血危象，故对于确诊患儿应尽量预防和控制感染，同时还需慎重考虑接种疫苗的时机和种类。本例患儿定期输红细胞，脾切除后贫血、*疸较前减轻，输血频率由1~2个月1次延长至3~4个月1次，本次入院是由于感染、接种疫苗致使溶血加重，积极抗感染后病情好转。

综上所述，GPI缺乏症具有典型溶血性贫血的临床表现，易和其他溶血性疾病发生混淆。GPI缺乏症在临床中罕见，临床医师对该疾病的认识较少，易致漏诊、误诊。因此，临床上对于反复发生溶血性贫血且常见病因无法解释时，应尽早行GPI酶活性、基因检测帮助尽早诊断、干预。本研究发现一个未见报道的GPI基因突变，丰富了基因突变数据库，为今后该疾病的研究提供参考。